Vrozené trombofi lní stavy a riziko venózního tromboembolizmu u žen užívajících hormonální antikoncepci


Inherited thrombophilia and risk of venous thromboembolism in females in association with contraceptive use

Venous thromboembolism is a multifactorial dis ease and major cause of morbidity and mortality. Absolute risk of venous thromboembolism is less than 1 per 10,000 per year in women of reproductive age. Hormonal contraception is a common risk situation for venous thromboembolism in this part of the population. The risk of venous thrombosis depends on many factors, mainly female characteristics and also the type of contraception. Hematologists can help with the choice of contraception in females with inherited thrombophilia and females experiencing thrombosis. Intrauterine devices with levonorgestrel seem to be the best option in these settings.

Keywords:

thrombophilia – hormonal contraceptives – LNG-IUS


Authors: Petr Dulíček
Authors‘ workplace: IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové
Published in: Ceska Gynekol 2024; 89(5): 424-428
Category: NEWS FROM A HEMATOLOGIST’S POINT OF VIEW
doi: https://doi.org/10.48095/cccg2024424

Overview

Venózní tromboembolizmus je multifaktoriální onemocnění a je častou příčinou morbidity a mortality. Absolutní riziko je menší než 1/10 000 u žen v reprodukčním věku, avšak hormonální antikoncepce patří mezi časté příčiny venózního tromboembolizmu v této části populace. Riziko trombózy záleží na mnoha faktorech, a to jak na straně ženy, tak na typu antikoncepce. Hematolog může pomoci při výběru antikoncepce u žen s vrozenou trombofilií a u žen po prodělané trombóze – jako velmi výhodné se jeví intrauterinní tělísko s levonorgestrelem. 

Klíčová slova:

trombofilie – hormonální antikoncepce – LNG-IUS

Úvod

Venózní tromboembolizmus (VTE) stále představuje závažný medicínský a sociálně ekonomický problém. Přes rostoucí počet znalostí o etiologii VTE zůstává incidence v populaci stejná (1/1 000) a závisí na věku. Ve věkové kategorii do 45 let je o řád nižší, a to 1/10 000 [1]. VTE je typickým představitelem onemocnění, které se manifestuje po vzájemné interakci genotypu a zevního prostředí. V naší populaci je 5–8 % jedinců s vrozeným trombofilním stavem, z toho polovina jsou ženy. Jedním z nejčastějších získaných rizikových faktorů pro VTE je ve věkové kategorii žen do 45 let hormonální antikoncepce [2].

 

Cíl práce

V našem sdělení se zabýváme:

  • rizikovostí jednotlivých forem antikoncepce k VTE;
  • rizikem vzniku VTE u žen s antikoncepcí u vrozených trombofilních stavů a antifosfolipidového syndrom (APS);
  • krátkou analýzou dat z našeho souboru 770 žen s trombózou v časové souvislosti s kombinovanou hormonální antikoncepcí;
  • výhodami LNG-IUS z pohledu hematologa.

 

Zhodnocení rizikových faktorů antikoncepce a VTE

Riziko VTE závisí na [3]:

a) typu antikoncepce [4]

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) III. generace zvyšuje 1,7–2krát riziko VTE oproti CHC s gestageny II. generace. Přípravky obsahující cyproteron acetát mají stejné riziko VTE jako III. generace, přípravky obsahující drospirenon pak jako III. generace [4]. Bez zvýšeného rizika s relativním rizikem (RR) VTE 1,0 je intrauterinní tělísko (LNG-IUS) a čistě gestagenní antikoncepce.

Absolutní riziko VTE u jednotlivých druhů antikoncepce shrnuje tab. 1 [3].

b) věku uživatelky

Ženy ve věkové kategorii 45–49 let mají 6krát větší riziko VTE než ve věkové kategorii 15–19 let. V mladší věkové kategorii je nižší incidence VTE a také ženy mají méně dalších rizikových faktorů pro VTE. Incidence VTE ve 40 letech je 0,5–1/10 000 ve srovnání s incidencí 0,5–1/100 000 ve 20 letech [1,2].

c) délce užívání antikoncepce

Riziko VTE také záleží na délce užívání CHC, které je větší v 1. roce užívání (zejména v prvních 6 měsících je 2–3krát vyšší), poté riziko VTE klesá [5].

d) indexu tělesné hmotnosti (BMI)

Ženy s BMI ≥ 25 kg/m2 mají 5krát vyšší riziko VTE a u BMI ≥ 30 kg/m2 je riziko VTE ještě 10krát vyšší ve srovnání s ženami s BMI 25 kg/m2 a nižším [6].

e) přítomnosti dalších rizikových faktorů pro VTE (vrozených či získaných), čemuž se budeme blíže věnovat v další části.

Table 1. Absolutní riziko venózního tromboembolizmu. Tab. 1. Absolute risk of venous thromboembolism.
Absolutní riziko venózního tromboembolizmu. Tab. 1. Absolute risk of venous thromboembolism.

Table 2. Riziko hluboké žilní trombózy u jednotlivých trombofi lních stavů. Tab. 2. Risk of deep vein thrombosis in individual thrombophilic states.
Riziko hluboké žilní trombózy u jednotlivých trombofi lních stavů. Tab. 2. Risk of deep vein thrombosis in individual thrombophilic states.

Riziko užívání antikoncepce u vrozených trombofilních stavů a APS

Tomuto problému byl věnován veliký zájem zejména koncem milénia, po popsání dvou nejčastějších vrozených trombofilních stavů – mutace faktoru (F) V Leiden a mutace F II20210a [7–9]. Vrozené trombofilní stavy lze dělit do dvou základních skupin:

1.
mírné – faktor V Leiden v heterozygotní formě a mutace protrombinu F II20210a v heterozygotní formě – jsou frekvenční v populaci a způsobeny jednou mutací;

2.
závažné – deficit proteinu C, proteinu S a antitrombinu, jsou méně časté a způsobené desítkami různých mutací – do závažných trombofilií řadíme i homozygotní formy mutací faktoru V Leiden a F II20210a nebo kombinovanou formu obou mutací v heterozygotní formě.

 

U žen v 1. skupině lze vyčíslit incidenci VTE u uživatelek CHC následovně: výskyt faktoru V Leiden a protrombinové mutace je 0,49 (95% CI; 0,18–1,07) a 2,0 (0,3–7,2) vs. 0,19 (95% CI; 0,07–0,41) a 0,0 (0–5,5) na 100 roků užívání u žen bez těchto mutací. Jsou tedy spojeny s cca 3–5krát vyšším rizikem VTE [10,11]. U žen se závažnější trombofilií užívajících kombinovanou orální kontracepci (COC) je relativní i absolutní riziko VTE samozřejmě větší. Incidence VTE (na 100 roků užívání) je zde u uživatelek s CHC s oběma mutacemi v heterozygotní či homozygotní formě mutace CHC 0,86 (95% CI; 0,10–3,11) vs. 0,19 (95% CI; 0,07–0,41) u žen bez těchto mutací [10,12,13]. Vysoké riziko VTE je při deficitu antitrombinu [14]. Po nasazení CHC ženě s deficitem antitrombinu (samozřejmě dosud nedia gnostikovaným) hrozí, že dojde k trombotické příhodě v prvních 6 měsících po nasazení až v 70–80 %. Tyto trombózy jsou pak většinou rozsáhlé, pánevní a často komplikované plicní embolií. O něco méně dat je o riziku VTE u deficitu proteinu C a S. Zde se původně udávalo, že riziko je 6–10krát vyšší, ale záleží také na typu deficitu [15]. Nicméně v dalších letech se na základě nových prací riziko vyčíslilo jako nižší [16]. Při homozygotní formě leidenské mutace je riziko VTE ještě 10krát vyšší ve srovnání s heterozygotní formou [17].

Riziko VTE u žen s antikoncepcí shrnuje tab. 2 [18].

Při hodnocení výsledků studií a metaanalýz si nelze nevšimnout rozdílných dat, zejména u deficitů přirozených inhibitorů krevního srážení, tedy proteinu C, S a antitrombinu. Je to dáno faktem, že existuje několik typů deficitů s rozdílným sklonem k trombóze dle mutace v genu, jichž je několik desítek.

 

Analýza dat z našeho souboru 770 žen s VTE v časové souvislosti s CHC

Krátce zmíníme naše zkušenosti s trombózou u žen v časové souvislosti s CHC, protože svým způsobem potvrzují výše uvedené, jsou cenné pro doporučení v naší klinické praxi a byly  opakovaně detailně analyzovány a publikovány [19,20]. Cílem bylo zhodnotit četnost dědičné nebo získané trombofilie v kohortě 70 žen s cévní mozkovou příhodou (ischemická cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka a centrální venózní trombóza) a v kohortě 700 žen s VTE ve spojení s CHC. Rozdílná velikost obou kohort koresponduje s výskytem těchto příhod v souvislosti s CHC. Etiopatofyziologie těchto dvou typů trombózy je odlišná, a proto je odlišná i frekvence dědičných a získaných rizikových faktorů. Dědičná trombofilie byla signifikantně častější v podskupině s VTE (42 vs. 24 %). Faktor V Leiden byl nejčastějším trombofilním stavem v obou kohortách, nicméně ve skupině s VTE byl u více než 50 % případů přítomen i další rizikový faktor pro trombózu a také převládaly distální trombózy, tudíž by při řádné profylaxi k trombózám s velkou pravděpodobností nedošlo. Kouření se vyskytlo v 70 % případů arteriálních trombóz. Ani v jednom případě ze 770 žen nedošlo k trombóze v souvislosti s LNG-IUS.

 

Výhody LNG-IUS z pohledu hematologa

Vzhledem k faktu, že relativní riziko VTE je u této formy antikoncepce 1,0 (tedy bez zvýšení rizika), považujeme tuto formu antikoncepce jako výhodnou zejména v těchto situacích (při plném vědomí, že výběr antikoncepce je finálně jedině na gynekologovi):

  • u asymptomatických žen s vrozeným či získaným trombofilním stavem;
  • u žen po prodělané VTE je výhodná ochrana před graviditou – dnes velmi často používaná přímá orální antikoagulancia (DOACs) jsou v graviditě kontraindikována [21];
  • prevence menoragie u žen na DOACs, ta jsou spojena se zvýšeným rizikem slizničního krvácení a téměř 30 % žen má silné menstruační krvácení, které je pro ženu naprosto neakceptovatelné z hlediska kvality života [22];
  • u žen s vrozeným krvácivým stavem, ty je také nutné zmínit, protože vzhledem k nižší incidenci v populaci jim není vždy věnována adekvátní pozornost – jedná se zejména o ženy s von Willebandovou chorobou či o přenašečky hemofilie [23,24].

 

Závěr a doporučení

O antikoncepci, trombofilních stavech a riziku trombózy bylo v posledních 30 letech skutečně hodně napsáno a můžeme říct, že máme dostatek dat, jak u každé jednotlivé ženy postupovat. V jednotlivých bodech lze shrnout důležitá fakta:

1.
Plošné testování na vrozenou trombofilii není před nasazením antikoncepce doporučováno [25,26].

2.
Doporučení pro ženy s vrozeným trombofilním stavem a s antifosfolipidovým syndromem [27] s negativní osobní i rodinou anamnézou VTE z pohledu hematologa shrnuje tab. 3.

Table 3. Trombofi lie – výběr antikoncepce z hematologického pohledu. Tab. 3. Thrombophilia – the choice of contraception from a hematological point of view.
Trombofi lie – výběr antikoncepce z hematologického pohledu. Tab. 3. Thrombophilia – the choice of contraception from a hematological point of view.

Toto doporučení je výhodné pro klinickou praxi, ale otázkou je toho času indikace vyšetření trombofilního stavu u ženy s negativní osobní i rodinnou anamnézou VTE. Obecně dochází ve světě k redukci indikací vyšetření těchto stavů, což neplatí pro situaci u nás.

V každém případě je nutné ženě vyčíslit míru rizika VTE s ohledem k dalším osobním rizikovým faktorům pro trombózu. Důležitým údajem je i kouření, tak jak bylo evidentní v našem souboru ve vztahu k arteriálním trombózám. Velmi podstatné je ale zmínit nejen relativní riziko VTE, ale i absolutní riziko. To udává skutečný výskyt trombózy, což vede u většiny žen k poklesu obavy. Samozřejmě finální rozhodnutí je vždy na ženě a gynekologovi.

Závěrem lze shrnout, že z hlediska hematologického je nejlepší volbou taková antikoncepce, která riziko VTE vůbec nezvyšuje. Mezi tyto přípravky patří LNG-IUS, např. Levosert.


Sources
1. Nordström M, Lindblad B, Bergqvist D et al. A prospective study of the incidence of deep – vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 1992; 232 (2): 155–160. doi: 10.1111/j.1365-2796.1992.tb 00565.x.
2. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA et al. VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98 (04): 756–764. doi: 10.1160/TH07-03- 0212.
3. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of combined oral contraceptives and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the OResearch and CPRD databases. BMJ 2015; 350: h2135.
4. Fruzzetti F, Cagnaci A. Venous thrombosis and hormonal contraception: what’s new with estradiol-based hormonal contraception? Open Access J Contracept 2018; 9: 75–79. doi: 10.2147/OAJC.S179673.
5. Herings RM, Urquhart J, Leufkens HG. Venous thromboembolism among new users of different oral contraceptives. Lancet 1999; 354 (9173): 127–128. doi: 10.1016/s0140-6736 (99) 0 1257-x.
6. Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Obesity: risk of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor and oral contraceptive use. Thromb Haemost 2003; 89 (3): 493–498.
7. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep‐vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third‐generation progestagen. Lancet 1995; 346 (8990): 1593–1596. doi: 10.1016/s0140-6736 (95) 91929-5.
8. Martinelli I, Taioli E, Bucciarelli P et al. Interaction between the G20210A mutation of the prothrombin gene and oral contraceptives use in deep vein thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 700–703. doi: 10.1161/01.atv.13.3.700.
9. Aznar J, Vayá A, Estellés A. Risk of venous thrombosis in carriers of the prothrombin G20210A variant and factor V Leiden and their interaction with oral contraceptives. Haematologica 2000; 85 (12): 1271–1276.
10. van Vlijmen EF, Wiewel-Verschueren S, Monster TB et al. Combined oral contraceptives, thrombophilia and the risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2016; 14 (7): 1393–1403. doi: 10.1111/jth.13349.
11. Bergendal A, Persson I, Odeberg J et al. Association of venous thromboembolism with hormonal contraception and thrombophilic genotypes. Obstet Gynecol 2014; 124 (3): 600–609. doi: 10.1097/AOG.0000000000 000411.
12. Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M et al. Combined effect of factor F V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism – pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost 2001; 86 (3): 809–816.
13. van Vlijmen EF, Brouwer JL,Veeger N et al. Oral contraceptives and the absolute risk of venous thromboembolism in women with single or multiple thrombophilic defects: results from a retrospective family cohort study. Arch Intern Med 2007; 167 (3): 282–289. doi: 10.1001/archinte.167.3.282.
14. Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk of women with hereditary antithrombin III, protein C‐ and protein S- deficiency taking oral contraceptive medication. The GTH Study Group on Natural Inhibitors. Thromb Haemos 1994; 71 (5): 548–552.
15. Martinelli I, De Mannucci PM, De Stefano V et al. Different risk of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families. Blood 1998; 92 (7): 2353–2356.
16. Rintelen C, Mannhalter C, Ireland H et al. Oral contraceptives enhance the risk of clinical manifestation of venous thrombosis at a young age in females homozygous for factor V Leiden. Br J Haematol 1996; 93 (2): 487–489. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.5712013.x.
17. Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP et al. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (Activated Protein C Resistance). Blood 1995; 85 (6): 1504–1508.
18. Rott H. Hormonal contraception in thrombophilic adolescents: risk of thrombosis and recommendations. Hamostaseologie 2012; 32 (1): 15–21. doi: 10.5482/ha-1177.
19. Dulicek P, Maly J, Pecka M et al. Venous thromboembolism in young female while on oral contraceptives: high frequency of inherited thrombophilia and analysis of thrombotic events in 400 Czech women. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15 (5): 567–573. doi: 10.1177/1076029608325544.
20. Dulicek P, Ivanova E, Kostal M et al. Analysis of risk factors of stroke and venous thromboembolism in females with oral contraceptives use. Clin Appl Thromb Hemost 2018; 24 (5): 797–802. doi: 10.1177/1076029617727857.
21. Culwell KR, Curtis KM. Use of contraceptive methods by women with current venous thrombosis on anticoagulant therapy: a systematic review. Contraception 2009; 80 (4): 337–345. doi: 10.1016/j.contraception.2009.04.008.
22. Moustafa F, Fernández S, Fernández-Capitán C et al. Uterine bleeding during anticoagulation in women with venous thromboembolism. Thromb Res 2017; 151 (Suppl 1): S1–S5. doi: 10.1016/S0049-3848 (17) 30058-0.
23. Kingman CE, Kadir RA, Lee CA et al. The use of levonorgestrel-releasing intrauterine system for treatment of menorrhagia in women with inherited bleeding disorders. BJOG 2004; 111 (12): 1425–1428. doi: 10.1111/j.1471-0528.2004.00305.x.
24. Schaedel ZE, Dolan G, Powell MC. The use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the management of menorrhagia in women with hemostatic disorders. Am J Obstet Gynecol 2005; 193 (4): 1361–1363. doi: 10.1016/j.ajog.2005.05.002.
25. Parsons SJ, Olson SR, DeLoughery TG. Inappropriate testing and treatment of factor V Leiden and other heritable thrombophilias. Am J Med 2019; 132 (9): e712–e713. doi: 10.1016/j.amjmed.2019.03.039.
26. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Adv 2023; 28 (7): 7101–7138. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010177.
27. Sammaritano LR. Which hormones and contraception for women with APS? Exogenous hormone use in women with APS. Curr Rheumatol Rep 2021; 23 (6) : 44. doi: 10.1007/ s11926-021-01006-w.
ORCID autora
P. Dulíček 0000-0002-4899-760X
prof. MU Dr. Petr Dulíček, Ph.D.
IV. interní hematologická klinika
LF UK a FN Hradec Králové
Sokolská 581
500 05 Hradec Králové
petr.dulicek@fnhk.cz
Labels
Paediatric gynaecology Gynaecology and obstetrics Reproduction medicine

Article was published in

Czech Gynaecology

Issue 5

2024 Issue 5

Most read in this issue
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account