Stav vývoje kontracepčního vakcinogenu


Contraceptive vaccinogen – current state of development

Objective:
To present an overview of published results of research and practice in the field of searching for the contraceptie vaccinogen.

Design:
Review article.

Settings:
Department of Gynecology and Obstetrics, Medical Faculty in Pilsen, Charles University in Prague and University Hospital in Pilsen.

Objective of study:
The issue of fertility is a growing problem especially in developed countries. The questions of contraception in terms of family planning are intensively discussed. Regardless of the unfavorable development of the number of the population in developed countries, various kinds of contraceptives are still in demand. The widespread availability and reliability confirms a dominant position of hormonal contraception. Due to the known and contemplated negative effects of hormonal contraceptives on the individual as well as on the environment, the immunological aproach offers to become an option with long lasting effect. Therefore it is not surprising that research on contraceptive vaccinogen is most supported in countries such as China or India.

Experiences in research and treatment of otherwise unexplained infertility are also applicable in opposing intentions as immunologically induced down-regulation of fertility.

Conclusion:
Long term research of immunogenicproperties of human sperm indicates, that the possible induction of an immune response to this gametes currently appears to be the safest and also the most difficult way to achieve immunological contraception potentially in both, man and woman.

Keywords:
reproductive immunology – contraceptive vaccinogen – hormonal contraception –sperm antigens – antisperm antibodies


Autoři: J. Cibulka
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN, Plzeň, přednosta doc. MUDr. Z. Novotný, CSc.
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2014; 79(1): 12-15

Souhrn

Cíl práce:
Prezentace přehledu publikovaných výsledků a vědeckovýzkumných postupů na poli výzkumu antikoncepční vakcíny.

Typ studie:
Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN Plzeň.

Předmět studie:
I když je problematika poruch plodnosti zejména ve vyspělých průmyslových zemích světa stále palčivějším problémem, jsou i zde otázky kontracepce ve smyslu plánovaného rodičovství stejně intenzivně diskutovány. Bez ohledu na nepříznivý populační vývoj jsou kontraceptiva různého druhu stále žádána. Dominantní postavení díky všeobecné dostupnosti a spolehlivosti mají formy hormonální antikoncepce. Vzhledem ke známým i zvažovaným negativním účinkům hormonálních antikoncepčních přípravků na jednotlivce i životní prostředí, nabízí se úvahy i o jiných, zejména dlouhodobých, například vakcinačních formách. Není proto divu, že se na výzkum kontracepčního vakcinogenu nejvíce zaměřují země, jako je Čína nebo Indie.

Reprodukční imunologie nabízí komplexní pohled na danou tematiku. Zkušenosti, které tento obor získává při výzkumu a řešení jinak nevysvětlitelných poruch plodnosti, jsou použitelné i v protichůdných intencích, tedy imunologicky indukované down-regulace plodnosti.

Závěr:
Průběžné výsledky výzkumu imunogenních vlastností lidské spermie, který probíhá na našem pracovišti, je v souladu s všeobecným konsenzem nastíněným v tomto přehledovém článku. Případná indukce imunitní odezvy na lidskou spermii se v současnosti jeví jako nejbezpečnější a zároveň nejobtížnější cesta k dosažení imunologické antikoncepce jak u ženy, tak u muže.

Klíčová slova:
reprodukční imunologie – kontracepční vakcinogen – hormonální antikoncepce – spermatozoidální antigeny – antispermatozoidální protilátky

ÚVOD

Imunologie vnáší i do reprodukce člověka svůj dialektický aspekt antigenu a protilátky, klíče a zámku. Tento vztah zde vytváří dvě paralelní vědeckovýzkumné tendence. Jedna řeší problematiku nežádoucího vlivu protilátek proti gametám, hormonům a jiným složkám reprodukčních orgánů obou pohlaví, ta druhá se snaží tato poznání proměnit na výhodu nehormonálních kontraceptiv. Předkládám zde dokument o jednom z možných přístupů k imunologii lidské reprodukce, ve kterém se odráží značné vědeckovýzkumné úsilí přinášející slibné výsledky i četná zklamání narážejíc na nekompromisní pravidla daná dokonalostí přírody.

IMUNOLOGIE REPRODUKCEVE SLUŽBÁCH ANTIKONCEPCE

Prostředky antikoncepce (též kontraceptiva) sehrávají v tomto smyslu důležitou roli. V průmyslově vyspělých zemích pravděpodobně napomáhají v honbě za trvale udržitelným ekonomickým růstem, pro rozvojové země představují naději pro regulaci růstu populačního. Ať už jsou vnímána jako nedílná součást moderního životního stylu, nebo prostředek plánovaného rodičovství, zásadním způsobem zasahují nejen do dalších fyziologických procesů, ale mění i samotnou sexualitu člověka se všemi důsledky, které jsou předmětem jiných diskusí [4, 9]. Pohledu reprodukčního imunologa však nemůže uniknout jistá souvislost mezi se-xuálním chováním člověka a možnými reprodukčně imunologickými následky.

Na vrub hormonálních kontraceptiv je nutné dodat, že sama o sobě spolu s jejich degradačními produkty jsou hormonálně aktivními polutanty, jejichž současný a budoucí dopad na životní prostředí lze jen těžko odhadnout, jakkoli začíná být intenzivně zkoumanou skutečností [2, 5, 6, 13, 17]. O důvod navíc hledat nehormonální alternativu.

Zcela jiným motivem jsou současné možnosti antikoncepce z pohledu populační exploze, která představuje globální socioekonomický problém, primárně těch nejchudších oblastí naší planety. Světová populace již překročila počet 7 miliard lidí a podle různých modelů by mohla dosáhnout 7,5 až 10,5 miliardy v roce 2050 [16]. Účinná, bezpečná, levná, a tedy dostupná antikoncepce se jeví jako klíčový předpoklad k řešení populační otázky.

Perspektivní možnosti i zde nabízejí imunologické přístupy a obrat „contraceptive vaccine“ (CV) je stále frekventovanějším pojmem [12]. Taková vakcína by mohla splňovat většinu vlastnostíideální antikoncepce. Uvážíme-li navíc, že jak rozvinuté, tak stále více i rozvojové země disponují infrastrukturou potřebnou k masovému očkování (zejména distribuční kapacity), je vývoj CV výzvou. To, co pro ekonomicky vyspělé země bude znamenat komfort se snížením zdravotních rizik, může pro celý svět znamenat řešení populační problematiky. Není divu, že největší zájem na CV mají země, jako je Čína a Indie.

ANTIKONCEPČNÍ VAKCÍNA

Jedním ze základních motivů k vývoji antikoncepční vakcíny je využití znalostí imunologických mechanismů, které početí brání, a obrátit je v náš prospěch tam, kde je početí méně žádoucí. Z imunologického hlediska se nabízí několik skupin cílů možného protilátkového zásahu. Obecně lze uvažovat o těchto kategoriích: inhibice tvorby pohlavních buněk (protilátky proti hormonům a/nebo jejich receptorům – GnRH, FSH, LH), ovlivnění funkce gamet (vyřazení povrchových struktur nutných ke vzájemné interakci spermie a vajíčka, eliminace fertilizačního potenciálu spermií, cytotoxické působení), znemožnění implantace (protilátky proti hCG) [10].

Podrobněji k jednotlivým skupinám

Výhodou vakcín, jejichž efekt by byl namířen proti gonadoliberinům, je použití u obou pohlaví. Druhou stránkou věci je ovlivnění tvorby pohlavních hormonů s následnou impotencí, sníženou sexuální apetencí a dalšími nepřijatelnými následky pro civilní humánní použití.

Obdobné nevýhody související zejména s ovlivněním produkce vlastních pohlavních hormonů skýtají i ostatní eventuální antihormonální vakcíny, popřípadě je jejich efekt u člověka nedostatečný (antiFSH u muže způsobuje jen oligospermii). Tato zjištění nepřinesla větší naději pro jejich další vývoj v humánní medicíně. Většímu rozvoji těchto postupů na druhou stranu přeje veterinární praxe [7].

Mnohem slibněji se jeví CV proti gametám, popřípadě jejich fyziologickým funkcím.

Ukázalo se však, že vakcína proti zona pellucida nabízí sice značný kontraceptivní efekt, zvyšuje ale tendenci k oophoritis a rovněž vykazuje působení proti pohlavním hormonům [1, 15, 18]. Výhoda tohoto přístupu představuje pro některé výzkumné týmy takovou výzvu, že dále pracují na eliminaci tohoto nežádoucího efektu [3].

Pro úplnost uvádím práci [14], která se zabývala možnostmi vakcíny proti hCG. Tato vakcína se dostala do fáze I a II klinického testování. Ukázala se jako poměrně účinná bez vzniku patologické odezvy. Vykazovala však variabilní odezvu mezi testovanými ženami.

Zcela jinak se jeví CV proti antigenům lidské spermie. Vzhledem k její dlouhé a beztak nesnadné cestě k vajíčku a její funkční komplexnosti nabízí povrch spermie množství cílů pro protilátky (ASA), které tak mohou zcela vyřadit spermii z procesu fertilizace.

DISKUSE

Vakcína proti spermiím – dosažitelná realita?

Pro vývoj antikoncepční vakcíny založené právě na spermatozoidálních antigenech je několik racionálních důvodů. Spermie je imunogenní v mužském i ženském organismu a skýtá vhodný časoprostorový cíl pro ASA. O etiopatogenezi ASA, možných procesech imunizace mužského a ženského organismu proti spermiím, se diskutuje výše. Tentokrát však o ASA uvažujeme z hlediska žádoucí tvorby protilátek a jejich kontracepčního potenciálu, je však nutné vyřešit mechanismus jejich cílené tvorby a možnosti její regulace.

Spermie je schopná vyvolat imunitní odpověď u obou pohlaví. Je však celá spermie vhodná k cílené imunizaci? Vedle nepřeberného množství antigenů specifických právě pro spermii, a zejména její povrchové struktury nese tato buňka i antigeny společné pro ostatní somatické buňky. Mohla by tak vzniknout polyklonální autoimunitní odezva s možnými následky i pro jiné tkáně a orgány. Pochopitelně se proto zájem výzkumných týmů obrací k antigenům buněčně specifickým, zejména povrchově exprimovaným, které by byly vystavené případnému efektu multiepitopové kontracepční vakcíny (CV-ASA). Z těch je nutné vybrat ty, které mají zcela kruciální význam v procesu fertilizace. Neméně významným kritériem takového antigenu je jeho schopnost (ať už samostatně, nebo po navázání na vhodný nosič) vyvolat dostatečně dlouhodobou imunitní odezvu založenou na pokud možno vysokém titru protilátek, tedy schopnost stát se imunogenem [11].

ZÁVĚR

Přes veškeré úsilí prezentované v tomto přehledu nám dosud vytoužená silná CV uniká a z jejího hledání se stává vědeckovýzkumná náplň přinejmenším pro další dekádu. Nabízí se hned několik možných příčin zatím stále neuskutečněného uvedení imunovakcinogenů do klinické praxe. Můžeme je hledat v rozdílných třídách/podtřídách, valenci, afinitě a kinetice in vitro produkovaných protilátek, nebo v nerespektování časoprostorových souvislostí imunizace a/nebo protilátkového účinku nebo v nadbytku některých molekul, specifikách daného zvířecího modelu; nebo v tom, že stojíme před problematikou choulostivých molekulárních struktur, mnohdy založených jen na nekovalentních vazbách, které nejsme současnými postupy zatím schopni zachovat nebo vytvořit. Velkou neznámou pak představují aspekty posttranslační modifikace, tedy fosforylace, ubikvitinace, metylace, glykosylace, oxidace a další. Jediný protein se může v jedné buňce v průběhu času nebo i v jediném okamžiku vyskytovat v několika izoformách, z nichž každá může vzniknout kombinací několika těchto úprav, jak uvnitř, tak na povrchu buňky, jak je tomu např. v procesu epididymální maturace. Tyto úpravy mohou být určujícím faktorem výsledné imunogenity příslušné molekuly. Současný stav našeho poznání v oblasti CV předurčuje jeho výsledky zatím spíše k veterinárnímu použití [7, 8].

Mít v rukou silný spermatozoidální antigen je jedním z hlavních cílů výzkumu v oblasti reprodukční imunologie. Tento nástroj by následně našel široké uplatnění v diagnostice i v léčbě neplodnosti, popřípadě v regulaci plodnosti cestou kontracepční vakcíny.

MUDr. Jan Cibulka

Gynekologicko-porodnická klinika

LF UK a FN

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: xcib@post.cz


Zdroje

1. Aitken, J. Immunocontraceptive vaccines for human use.J Reprod Immunol, 2002, 57, p. 273–287.

2. Bertin, A., Inostroza, PA., Quiñones, RA. Estrogen pollution in a highly productive ecosystem off central-south Chile. Marine Pollution Bulletin, 2011, 62(7), p. 1530–1537.

3. Gupta, SK., Gupta, N., Suman, P., et al. Zona pellucida-based contraceptive vaccines for human and animal utility. J Reprod Immunol, 2011, 88(2), p. 240–246.

4. Haider, Z., D‘souza, R. Non – contraceptive benefits andrisks of contraception. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2009, 23(2), p. 249–262.

5. Hu, X., Shi, W., Cao, F., et al. Bioanalytical and instrumental analysis of estrogenic activities in drinking water sources from Yangtze River Delta. Chemosphere, 2013, 90(7), p. 2123–2128.

6. Kolpin, DW., Furlong, ET., Meyer, MT., et al. Pharmaceuticals, hormones, and other organic wastewater contaminants in U.S. streams 1999–2000: a national reconnaissance. Environ Sci Technol, 2002, 36(6), p. 1202–1211.

7. Levy, JK., Friary, JA., Miller, LA., et al. Long-term fertility control in female cats with GonaCon™, a GnRH immunocontraceptive. Theriogenology, 2011, 76(8), p. 1517–1525.

8. Mclaughlin, EA., Aitken, RJ. Is there a role for immunocontraception? Molecular Cellular Endocrinol, 2011, 335(1), p. 78–88.

9. Mohllajee, AP., Curtis, KM., Martins, SL., et al. Hormonal contraceptive use and risk of sexually transmitted infections: a systematic review. Contraception, 2006, 73(2), p. 154–165.

10. Naz, RK. Contraceptive vaccines. Drugs, 2005a, 65, p. 593–603.

11. Naz, RK. Development of genetically engineered human sperm immunocontraceptives. J Reprod Immunol, 2009, 83(1–2), p. 145–150.

12. Naz, RK. Female genital tract immunity: distinct immunological challenges for vaccine development. Journal of Reproductive Immunology, 2012, 93(1), p. 1–8.

13. Rempel, MA., Schlenk, D. Effects of environmental estrogens and antiandrogens on endocrine function, gene regulation, and health in fish, in International Review of Cell and Molecular Biology, W.J. Kwang, Ed. 2008, Academic Press. s. 207–252.

14. Talwar, GP., Singh, O., Pa, LR., et al. A vaccine that prevents pregnancy in women. Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91,p. 2532–2536.

15. Tung, KSK., Lou, Y., Bagavant, H. Zona pellucida chimeric peptide vaccine. In: Gupta, S. ed. Reproductive Immmunology. New Delhi, India: Narosa Publishing House, 1999, p. 303–308.

16. Wikipedia. Světová populace [online], [cit. 15.2.2013] Dostupné z http://cs.wikipedia.org/wiki/Sv%C4%9Btov%C3%A1_populace, 2013.

17. Yan, Z., Lu, G., Liu, J., et al. An integrated assessment of estrogenic contamination and feminization risk in fish in Taihu Lake, China. Ecotoxicol Environment Safety, 2012, 84(0), p. 334–340.

18. Zhang, A., Li, J., Zhao, G., et al. Intranasal co-administration with the mouse zona pellucida 3 expressing construct and its coding protein induces contraception in mice. Vaccine, 2011, 29(39), p. 6785–6792.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 1

2014 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se