Zvýšení sérových hladin S100–A11 a AIF-1 u pacientek s dysplazií děložního hrdla


Elevated serum concentrations of S100–A11 and AIF-1 in cervical dysplasia patients

Objective: The aim of this study was to compare TFF3, AIF-1, S100–A11 and DKK1 serum levels in patients with cervical dysplasia, and in healthy female controls.

Methods: The first group included 59 patients with a histological dia­gnosis of precancerous disease CIN 1. The second group included 198 patients with a histological dia­gnosis of precancerous disease CIN 2 or CIN 3. The control group was comprised of 90 patients who underwent elective total hysterectomy for nonmalignant disorders. In all patients, preoperative serum samples were taken and separated; the sera were all stored at -80°C until the analysis for TFF3, AIF-1, S100–A11 and DKK1.

Results: The serum levels of S100–A11 (P < 0.0001) and AIF-1 (P < 0.0001) were statistically significantly higher in patients with mild precancerous lesions (CIN 1) than in controls. The levels of TFF3 and DKK1 were not statistically significantly different in patients with CIN 1 and in the control group. The serum levels of S100–A11 (P < 0.0001) and AIF-1 (P < 0.0001) were statistically significantly higher in patients with severe precancerous lesions (CIN 2/3) than in controls. TFF3 and DKK1 levels were not statistically significantly different in patients with CIN 2/3 compared to controls.

Conclusion: S100–A11 and AIF-1 represent potential bio­markers in patients with cervical dysplasia.

Keywords:

oncogynecology – cervical dysplasia – biomarkers – precancerous cerviw – S100–A11 – TFF-3 – AIF-1 – DKK1


Autoři: Maděrka M. 1;  Dvořák V. 2;  Hambálek J. 1;  Stejskal D. 3,4;  Krejčí G. 3;  Švesták M. 3;  Langová K. 5;  Pilka R. 1
Působiště autorů: Porodnicko-gynekologická klinika LF UP a FN Olomouc 1;  Centrum ambulantní gynekologie a primární péče, Brno 2;  Oddělení laboratorní medicíny, AGEL Středomoravská nemocniční, a. s., Prostějov 3;  Ústav laboratorní dia­gnostiky, FN Ostrava 5 Ústav lékařské bio­fyziky, LF UP v Olomouci 4
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2021; 86(1): 11-15
Kategorie: Původní práce
doi: 10.48095/cccg202111

Souhrn

Cíl studie: Cílem této experimentální studie bylo porovnat sérové hladiny TFF3, AIF-1, S100–A11 a DKK1 u pacientek s dysplazií hrdla děložního a u zdravých kontrol.

Metodika: Do prvního souboru bylo zařazeno 59 pacientek s histologickou dia­gnózou prekancerózy CIN 1. Do druhého souboru bylo zařazeno 198 pacientek s histologickou dia­gnózou prekancerózy CIN 2 nebo CIN 3. Kontrolní skupinu tvořilo 90 pacientek, které podstoupily jakoukoli hysterektomii pro nemaligní gynekologické onemocnění. Před operačním výkonem byla každé pacientce odebrána venózní krev a odeslána na laboratorní vyšetření sérové hladiny TFF3, S100–A11, AIF-1 a DKK1.

Výsledky: Sérové hladiny S100–A11 (p < 0,0001) a AIF-1 (p < 0,0001) byly statisticky významně vyšší u pacientek s prekancerózou CIN 1 než u kontrolní skupiny. Hladiny TFF3 a DKK1 se u pacientek s CIN 1 a kontrolní skupinou statisticky významně nelišily. Sérové hladiny S100–A11 (p < 0,0001) a AIF-1 (p < 0,0001) byly statisticky významně vyšší u pacientek s prekancerózou CIN 2/3 než u kontrol. Hladiny TFF3 a DKK1 se u pacientek s CIN 2/3 v porovnání s kontrolní skupinou statisticky významně nelišily.

Závěr: S100–A11 a AIF-1 představují potenciální bio­markery u pacientek s dysplazií děložního hrdla.

Klíčová slova:

onkogynekologie – cervikální dysplazie – biomarkery – prekanceróza hrdla děložního – S100–A11 – TFF3 – AIF-1 – DKK1

Úvod

Cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN) je přednádorové postižení děložního čípku. Ektocervix je pokryt vrstevnatým dlaždicovým epitelem a endocervix je pokryt žlázovým epitelem. CIN označuje abnormality vrstevnatého dlaždicového epitelu a má tři stupně  závažnosti:

  • CIN 1 (LSIL – low-grade squamous intraepithelial lesion);
  • CIN 2;
  • CIN 3 (HSIL – high-grade squamous intraepithelial lesion) [1].

Léze nízkého stupně je CIN 1, jedná se o atypické buněčné změny v dolní třetině epitelu. CIN 2 je považována za lézi vysokého stupně, jedná se o středně atypické buněčné změny omezené na bazální dvě třetiny epitelu se zachováním epiteliálního zrání. CIN 3 je léze vysokého stupně, kde atypické buněčné změny zahrnují více než dvě třetiny tloušťky epitelu a zahrnují též léze postihující celou tloušťku epitelu [1].

Studované sérové bio­markery

Trefoil faktor 3 (TFF3) je protein, který byl v roce 1991 objeven u krys [2]. Trifoláty jsou skupinou malých polypeptidů bohatých na cystein. Jsou exprimovány ve tkáních, které obsahují buňky produkující hlen, obzvláště v gastrointestinálním traktu a jiných epiteliálních tkáních. V roce 1989 byly pojmenovány Thimem jako „trefoil“ peptidy a dosud byly identifikovány tři: TFF1, TFF2 a TFF3 [3]. Bylo prokázáno, že sérové hladiny TFF3 jsou významně vyšší u pacientek s karcinomem endometria než u pacientek s endometriální hyperplazií a u kontrol [4].

Allograft inflammatory factor 1 (AIF-1)  je protein nacházející se v cytoplazmě buněk a byl objeven roku 1995 u krys [5]. U proteinu AIF-1 byla prokázána zvýšená exprese u karcinomu hrdla děložního, není ovšem známo, jak se na patogenezi tohoto onemocnění podílí [6].

Proteiny rodiny S100 mají poměrně nízkou molekulovou hmotnost a do současnosti jich bylo objeveno již 25. Proteiny S100 jsou asociovány s různými nádorovými onemocněními, ačkoli ve většině případů není funkce S100 proteinů v nádorových buňkách stále známá [7]. U námi studovaného proteinu S100–A11 byla v literatuře publikována asociace s karcinomem prsu, slinivky břišní, žaludku, močového měchýře, prostaty a ledvin. U karcinomu hrdla děložního byla prokázána asociace s hladinou proteinu S100–A9 [8].

Dickkopf-related proteins (DKK) jsou rodina sekrečních proteinů, jsou celkem čtyři: DKK1, DKK2, DKK3 a DKK4. Mají molekulovou hmotnost 24–38 kDa [9]. DKK1 je protein, který je exprimován převážně osteoblasty a stromálními buňkami kostní dřeně a je u lidí kódován genem DKK1 [10]. Zvýšené hladiny DKK1 v kostní dřeni, plazmě a periferní krvi jsou spojeny s přítomností osteolytických kostních lézí u pacientů s mnohočetným myelomem, protože DKK1 zřejmě blokuje diferenciaci osteoblastů. DKK1 se pravděpodobně uplatňuje fyziologicky v lidské kůži v pigmentačních vzorcích končetin, palmární a plantární fibroblasty vylučují DKK1, který inhibuje melanocyty, jejich růst a diferenciaci a to může vysvětlit charakteristicky lehčí pigmentaci na palmě rukou a plantě nohou [11].

V současné době není dostupný žádný způsob, který by umožňoval spolehlivě predikovat individuální riziko progrese cervikální dysplazie LSIL směrem k HSIL, případně ke karcinomu.

Cílem této studie bylo porovnat sérové hladiny TFF3, AIF-1, S100–A11 a DKK1 u pacientek s dysplazií hrdla děložního a u zdravých kontrol.

Metodika

Tato prospektivní experimentální studie probíhala od října 2012 do června 2015 na Porodnicko-gynekologické klinice Fakultní nemocnice v Olomouci a v Centru ambulantní gynekologie a primární péče v Brně. Studie byla schválena lokální etickou komisí a všechny pacientky potvrdily svou účast ve studii podpisem informovaného souhlasu.

Do prvního souboru bylo zařazeno 59 pacientek s histologickou dia­gnózou prekancerózy CIN 1. Tyto pacientky podstoupily konizaci hrdla děložního. Průměrný věk pacientek v tomto souboru byl 37,9 let (SD 11,2), medián 37 let, nejmladší pacientka měla 19 let a nejstarší 69 let.

Do druhého souboru bylo zařazeno 198 pacientek s histologickou dia­gnózou prekancerózy CIN 2 nebo CIN 3. Tyto pacientky podstoupily konizaci hrdla děložního. Průměrný věk pacientek v tomto souboru byl 34,6 let (SD 10,9), medián 32,5 let, nejmladší pacientka měla 18 let a nejstarší 87 let.

Kontrolní skupinu tvořilo 90 pacientek, které podstoupily jakoukoli hysterektomii pro nemaligní gynekologické onemocnění. Průměrný věk pacientek v tomto souboru byl 41,6 let (SD 11,9), medián 41 let, nejmladší pacientka měla 15 let a nejstarší 77 let. Před operačním výkonem byla každé pacientce odebrána venózní krev a odeslána na laboratorní vyšetření sérové hladiny TFF3, S100–A11, AIF-1 a DKK1.

U všech pacientek byly předoperačně odebrány vzorky séra po 12 hod lačnění. Poté byly vzorky centrifugovány (1 600 × g, 10 min, +4 °C) a následně byla provedena separace séra. Dále bylo 200 µl séra rozředěno se 100 µl fosfátového pufru (15 mmol/l, pH 6,5) a dále deproteinizováno pomocí 100 µl chlazeného etanolu (10 min, –25 °C). Po další centrifugaci (14 000 × g, 10 min) byl supernatant filtrován za použití titračních filtrů a vakuován, filtrovaný roztok byl vložen do HPLC (high-performance liquid chromatography) sloupce. Všechna séra byla skladována při teplotě –80 °C až do analýzy hladin TFF3, AIF-1, S100–A11 a DKK1.

Statistické vyhodnocení dat bylo provedeno ve spolupráci s Ústavem lékařské bio­fyziky Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci. Ke statistickému zpracování dat byl použit statistický software IBM SPSS Statistics for Windows, Version 23.0. (Armonk, NY: IBM Corp).

Korelace byly testovány Mann-Whitneyovým U-testem. Vodorovná čára v krabicovém grafu znázorňuje hodnotu mediánu, dolní hrana krabice hodnotu 1. kvartilu (25. percentilu), horní hrana hodnotu 3. kvartilu (75. percentilu). Anténky ukazují maximální a minimální naměřené hodnoty. Pokud byly v souboru nalezeny odlehlé a extrémní hodnoty, jsou zakresleny kroužky a hvězdičkami (graf 1, 2).

Na tomto grafu je znázorněno zvýšení sérové hladiny S100–A11 u pacientek karcinomem hrdla děložního 
(Ca) a prekancerózou hrdla děložního (CIN1, CIN2/3) v porovnání s kontrolami (p < 0,0001).<br>
Graph 1. This graph shows the increase in serum S100–A11 
levels in patients with cervical cancer (Ca) and cervical 
intraepithelial neoplasia (CIN1, CIN2/3) compared to 
controls (P < 0.0001).
Graf 1. Na tomto grafu je znázorněno zvýšení sérové hladiny S100–A11 u pacientek karcinomem hrdla děložního (Ca) a prekancerózou hrdla děložního (CIN1, CIN2/3) v porovnání s kontrolami (p < 0,0001).
Graph 1. This graph shows the increase in serum S100–A11 levels in patients with cervical cancer (Ca) and cervical intraepithelial neoplasia (CIN1, CIN2/3) compared to controls (P < 0.0001).

Na tomto grafu je znázorněno zvýšení sérové hladiny AIF-1 u pacientek s karcinomem hrdla děložního (Ca) 
a prekancerózou hrdla děložního (CIN1, CIN2/3) v porovnání s kontrolami (p < 0,0001). <br>
Graph 2. This graph shows the increase in serum AIF-1 
levels in patients with cervical cancer (Ca) and cervical 
intraepithelial neoplasia (CIN1, CIN2/3) compared to 
controls (P < 0.0001).
Graf 2. Na tomto grafu je znázorněno zvýšení sérové hladiny AIF-1 u pacientek s karcinomem hrdla děložního (Ca) a prekancerózou hrdla děložního (CIN1, CIN2/3) v porovnání s kontrolami (p < 0,0001).
Graph 2. This graph shows the increase in serum AIF-1 levels in patients with cervical cancer (Ca) and cervical intraepithelial neoplasia (CIN1, CIN2/3) compared to controls (P < 0.0001).

Výsledky

Sérové hladiny S100–A11 (p < 0,0001) a AIF-1 (p < 0,0001) byly statisticky významně vyšší u pacientek s prekancerózou CIN 1 v porovnání s kontrolní skupinou, což je znázorněno na grafech 1 a 2. Hladiny TFF3 a DKK1 se u pacientek s CIN 1 a kontrolní skupinou statisticky významně nelišily. Sérové hladiny S100–A11 byly ve skupině s CIN 1 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 15,3 ± 16,2 ng/ml (2,9–105,5), ve skupině kontrolní byly 8,5 ± 7,8 ng/ml (1,6–51,4). Sérové hladiny AIF-1 byly ve skupině s CIN 1 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 1 056,6 ± 943,2 pg/ml (256,0–5 389,0), ve skupině kontrolní byly 629,3 ± 426,8 pg/ml (155,0–2 595,1). Sérové hladiny TFF3 byly ve skupině s CIN 1 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 3,3 ± 3,2 ng/ml (0,7–10,7), ve skupině kontrolní byly 3,7 ± 3,6 ng/ml (0,3–13,7). Sérové hladiny DKK1 byly ve skupině s CIN 1 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 2,9 ± 1,0 ng/ml (1,2–7,1), ve skupině kontrolní byly 2,6 ± 1,1 ng/ml (0,6–5,3) (tab. 1).

Tab. 1. V této tabulce je prezentován medián, minimální a maximální hodnota, průměr a směrodatná odchylka sérových hladiny TFF-3, S100–A11, AIF-1 a DKK1 a věk pacientek v době odběru (jednotky SI soustavy jsou uvedeny v závorce) u pacientek s CIN 1 a u kontrolní skupiny.
Tab. 1. This table presents the median, minimum and maximum value, mean and standard deviation of serum levels TFF-3, S100–A11, AIF-1 and DKK1 and the age of patients at the time of collection in patients with CIN 1 and in the control group.
V této tabulce je prezentován medián, minimální a maximální hodnota, průměr a směrodatná odchylka sérových hladiny TFF-3, S100–A11, AIF-1 a DKK1 a věk pacientek v době odběru (jednotky SI soustavy jsou uvedeny v závorce) u pacientek s CIN 1 a u kontrolní skupiny.<br>
Tab. 1. This table presents the median, minimum and maximum value, mean and standard deviation of serum levels 
TFF-3, S100–A11, AIF-1 and DKK1 and the age of patients at the time of collection in patients with CIN 1 and in the 
control group.
Vysvětlivky: n – počet, SD – směrodatná odchylka, p – p-hodnota, min – minimální hodnota, max – maximální hodnota

Sérové hladiny S100–A11 (p < 0,0001) a AIF-1 (p < 0,0001) byly statisticky významně vyšší u pacientek s CIN 2/3 než u kontrol, což je znázorněno na grafech 1 a 2. Hladiny TFF3 a DKK1 se u pacientek s CIN 2/3 a kontrolní skupinou statisticky významně nelišily. Sérové hladiny S100–A11 byly ve skupině s CIN 2/3 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 18,0 ± 15,4 ng/ml (0,2–85,5), ve skupině kontrolní byly 8,5 ± 7,8 ng/ml (1,6–51,4). Sérové hladiny AIF-1 byly ve skupině s CIN 2/3 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 1 188,2 ± 777,7 pg/ml (83,7–3 887,9), ve skupině kontrolní byly 629,3 ± 426,8 pg/ml (155,0–2 595,1). Sérové hladiny TFF3 byly ve skupině s CIN 2/3 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 4,0 ± 3,6 ng/ml (0,5–17,6), ve skupině kontrolní byly 3,7 ± 3,6 ng/ml (0,3–13,7). Sérové hladiny DKK1 byly ve skupině s CIN 2/3 na úrovni (průměr ± směrodatná odchylka) 2,9 ± 0,9 ng/ml (0,1–5,5), ve skupině kontrolní byly 2,6 ± 1,1 ng/ml (0,6–5,3) (tab. 2).

Tab. 2. V této tabulce je prezentován medián, minimální a maximální hodnota, průměr a směrodatná odchylka sérových hladiny TFF-3, S100–A11, AIF-1 a DKK1 a věk pacientek v době odběru (jednotky SI soustavy jsou uvedeny v závorce) u pacientek s CIN 2/3 a u kontrolní skupiny.
Tab. 2. This table presents the median, minimum and maximum value, mean and standard deviation of serum levels TFF-3, S100–A11, AIF-1 and DKK1 and the age of patients at the time of collection in patients with CIN 2/3 and in the control group.
V této tabulce je prezentován medián, minimální a maximální hodnota, průměr a směrodatná odchylka sérových hladiny TFF-3, S100–A11, AIF-1 a DKK1 a věk pacientek v době odběru (jednotky SI soustavy jsou uvedeny v závorce) u pacientek s CIN 2/3 a u kontrolní skupiny.<br>
Tab. 2. This table presents the median, minimum and maximum value, mean and standard deviation of serum levels 
TFF-3, S100–A11, AIF-1 and DKK1 and the age of patients at the time of collection in patients with CIN 2/3 and in the
control group.
Vysvětlivky: n – počet, SD – směrodatná odchylka, p – p-hodnota, min – minimální hodnota, max – maximální hodnota

Diskuze

Imunocytochemické bio­markery u cervikálních dysplazií

Biomarker bývá definován jako měřitelný indikátor určitého bio­logického stavu či podmínek. Cílem imunocytochemických a imunohistochemických metod je detekce specifických antigenních determinant s využitím imunologické vazby. U dysplazií děložního hrdla jsou využívány bio­markery z onkologické cytologie, které zpřesňují prediktivní hodnotu cytologického vyšetření. Tyto bio­markery se detekují pomocí imunocytochemických technik, kdy dochází ke zvýraznění abnormálních buněk pomocí barvení. Pomocí bio­markeru Ki-67 je možno detekovat zvýšenou proliferaci buněk, ke které dochází, pokud jsou tyto buňky infikovány HPV (human papilloma virus) infekcí. Dalším bio­markerem, který má vysokou senzitivitu i specificitu pro dysplazii hrdla děložního, je p16, jeho exprese výrazně narůstá při infekci buněk vysoce rizikovými typy HPV. Při screeningu karcinomu děložního hrdla je možno využít i duální imunocytochemický test p16/Ki-67. U LSIL lézí je možno detekovat HPV L1 kapsidový protein, v HSIL lézích mizí. Vysokou senzitivitu i specificitu pro detekci buněk infikovaných HPV má činidlo BD ProEx C, které obsahuje protilátky proti dvěma specifickým jaderným proteinům [12].

Imunohistochemické bio­markery u cervikálních dysplazií

Imunohistochemické metody využívají protilátky k lokalizaci a vizualizaci tkáňových antigenů. LCoR (ligand-dependent corepressor) a RIP140/NRIP1 (receptor-interacting protein 140) hrají důležitou roli v regulaci četných onkogenních signálních drah a v rozvoji nádorového onemocnění. Byla publikována studie, která prokazuje zvýšenou jadernou expresi LCoR u progrese dysplazie do stadia CIN 2, což dokazuje určitou prognostickou hodnotu tohoto bio­markeru u cervikálních prekanceróz. Byla také prokázána signifikantně vyšší exprese RIP140 u stadia CIN 3 v porovnání se stadii CIN 1 a 2, což naznačuje jeho potenciální roli v rozvoji prekanceróz hrdla děložního [13].

Exprese PBK/TOPK (PDZ-binding kinase/T-LAK cell-originated protein kinase) je významně asociována s CIN i s karcinomem hrdla děložního [14]. Dále byla například prokázána zvýšená exprese PD L1 (programmed death ligand 1) v buňkách postižených CIN či karcinomem hrdla děložního. Jedná se o bio­marker probíhající HPV infekce v těchto buňkách [15].

Sérové bio­markery u cervikálních dysplazií

U cervikálních dysplazií byla prokázána zvýšená sérová hladina miR-196a, ORM2 (orosomucoid 2) a proteinu F9. Zvýšená sérová hladina miR-196a je asociována se stadiem CIN i progresí do cervikálního karcinomu [16]. U proteinu ORM2 byla prokázána zvýšená sérová hladina u pacientek s cervikální prekancerózou ve srovnání s kontrolní skupinou. Dále bylo v této studii prokázáno konzistentní zvyšování sérové hladiny proteinu F9 při progresi léze z LSIL na HSIL a cervikální karcinom [14]. Výše uvedené sérové bio­markery mohou společně s proteiny S100–A11 a AIF-1 v budoucnosti sloužit jako dia­gnostické markery či být terapeutickými cíli u pacientek s prekancerózou hrdla děložního.

Závěr

Velmi rychle narůstá množství informací o proteinech TFF3, AIF-1, S100–A11, DKK1 a jejich fyziologickém i patofyziologickém významu. V naší práci jsme prokázali statisticky významné zvýšení sérových hladin S100–A11 a AIF-1 u všech stadií cervikální intraepiteliální neoplazie. K využití těchto bio­markerů v běžné klinické praxi je potřeba dalších randomizovaných prospektivních studií a metaanalýz.

Obdrženo/Submitted: 24. 11. 2020

Přijato/Accepted: 28. 12. 2020

MUDr. Martin Maděrka

Porodnicko-gynekologická klinika

LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

maderka.m@gmail.com


Zdroje

1. Cibula D, Petruželka L et al. Onkogynekologie. Praha: Grada Publishing, a. s., 2009: 616.

2. Thim L, Wöldike HF, Nielsen PF et al. Characterization of human and rat intestinal trefoil factor produced in yeast. Biochemistry 1995; 34 (14): 4757–4764. doi: 10.1021/bi00014a 033.

3. Lau WH, Pandey V, Kong X et al. Trefoil factor-3 stimulates de novo angiogenesis in mam­- mary carcinoma both directly and indirectly via IL-8/CXCR2. PLoS One 2015; 10 (11): e0141947. doi: 10.1371/journal.pone.0141 947.

4. Neubert D, Ondrová D, Hambálek J et al. Elevated levels of TFF3 in endometrial cancer patients. Ceska Gynekol 2018; 83 (2): 109–114.

5. Meyerhardt JA, Mangu PB, Flynn PJ et al. Fol­low-up care, surveillance protocol, and secondary prevention measures for survivors of colorectal cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement. J Clin Oncol 2013; 31 (35): 4465–4470. doi: 10.1200/JCO.2013.50.7442.

6. Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C et al. ESMO Guidelines Committee. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for dia­gnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26 (Suppl 5): v56–v68. doi: 10.1093/annonc/mdv295.

7. Molina R, Marrades RM, Augé JM et al. Assessment of a combined panel of six serum tumor markers for lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193 (4): 427–437. doi: 10.1164/rccm.201404-0603OC.

8. Maděrka M, Pilka R, Neubert D et al. New serum tumor markers S100, TFF3 and AIF-1 and their possible use in oncogynecology. Ceska Gynekol 2019; 84 (4): 303–308.

9. Niehrs C. Function and bio­logical roles of the Dickkopf family of Wnt modulators. Oncogene 2006; 25 (57): 7469–7481. doi: 10.1038/sj.onc.1210054.

10. Niida A, Hiroko T, Kasai M et al. DKK1, a negative regulator of Wnt signaling, is a target of the beta-catenin/TCF pathway. Oncogene 2004; 23 (52): 8520–8526. doi: 10.1038/sj.onc.1207892.

11. Yamaguchi Y, Morita A, Maeda A et al. Regulation of skin pigmentation and thickness by dickkopf 1 (DKK1). J Investig Dermatol Symp Proc 2009; 14 (1): 73–75. doi: 10.1038/jidsymp.2009.4.

12. Rotter L, Rotterová P, Kinkorová Luňáčková I et al. Dysplasia and cervical cancer: current dia­g­­- nostic possibilities. Ceska Gynekol 2014; 79 (4): 314–320.

13. Vogelsang TL, Schmoeckel E, Kuhn C et al. Regulation of LCoR and RIP140 expression in cervical intraepithelial neoplasia and correlation with CIN progression and dedifferentiation. J Cancer Res Clin Oncol 2020; 146 (7): 1847–1855. doi: 10.1007/s00432-020-03178-x.

14. Qiu F, Chen F, Liu D et al. LC-MS/MS-based screening of new protein bio­markers for cervical precancerous lesions and cervical cancer. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2019; 39 (1): 13–22. doi: 10.12122/j.issn.1673-4254.2019.01.03.

15. Yang W, Song Y, Lu YL et al. Increased expression of programmed death (PD) -1 and its ligand PD-L1 correlates with impaired cell-mediated immunity in high-risk human papillomavirus-related cervical intraepithelial neoplasia. Immunology 2013; 139 (4): 513–522. doi: 10.1111/imm.12101.

16. Liu P, Xin F, Ma CF. Clinical significance of serum miR-196a in cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer. Genet Mol Res 2015; 14 (4): 17995–18002. doi: 10.4238/2015.December.22.25.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 1

2021 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se