Primární sebaceózní karcinom prsu – klinicko-morfologická analogie kožní adnexální léze? Popis tří případů


Primary sebaceous carcinoma of the breast; three casuistic reports

Objective:
Presentation of three cases of primary sebaceous carcinoma of the breast particularly focusing on the clinical, biological and molecular genetic aspects regarding their possible pathogenetic relationship to the Muir-Torre and Lynch syndrome. Reviewed are basic principles of miscosatellite instability and dysregulations of mismatch repair genes by these inherited tumorous syndromes especially looking for morphologic and fenotypic parallels between sebaceous carcinomas of the breast and their cutaneous counterparts.

Design:
Three casuistic reports.

Setting:
Biopsy Lab s.r.o. and Šikl’s Department of Pathology, Charles University and Faculty Hospital, Pilsen.

Methods:
Three casuistic reports are covered in detail including broad immunohistochemistry (LSAB+, Dako).

Results:
In three women aged 51 to 69 was diagnosed primary sebaceous carcinoma of the breast with maximum dimension ranged from 13 to 41 mm. Lumpectomy was performed at the smallest one and included sentinel lymph node examination turned out to be negative. The other two patients underwent modified mastectomy with axillary lymph node dissection. In tumor sized 25mm, macrometastasis 4mm in maximum dimension was identified in one axillary lymph node. Follow-up available in two women, both without regional metastasis, revealed no local or distant progression of the disease. The histology consisted of conventional G1-2 invasive duct carcinoma in all cases and sebaceous differentiation represented 10-40% of all neoplastic population. The patognomic features included cells with ample eosinophilic/clear foamy cytoplasm, partly with multiple crowded small vacuoles characteristically impressing the nuclei. All tumors were ER positive and Her2/neu 2+ lesion was not amplified. Strong diffuse nuclear expression of MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 proteins in all cases confirmed unaltered mismatch repair genes pathway. Familial tumorous stigmas were not evident and subsequent close clinical monitoring in two of the patients tracked down no intern malignancy, including cutaneous sebaceous lesion.

Key words:
breast, sebaceous carcinoma, microsatellite instability, mismatch repair genes, Muir-Torre syndrome, Lynch syndrome, familial nonpolypous colorectal carcinoma.


Autoři: Z. Kinkor 1;  I. Mečiarová 2;  F. Havlíček 3
Působiště autorů: Bioptická laboratoř s. r. o. a Šiklův ústav patologie, LF UK, Plzeň, vedoucí prof. MUDr. A. Skálová, CSc. 1;  Ústav patologie, Alfa Medical, FN Ružinov, Bratislava, vedoucí doc. MUDr. F. Ondriaš, CSc. 2;  Oddělení patologie, Nemocnice Benešov, s. r. o., vedoucí prim. MUDr. F. Havlíček 3
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2010; 75(1): 50-53

Souhrn

Cíl práce:
Popis tří případů primárního sebaceózního karcinomu mléčné žlázy s rozborem klinických, biologických a molekulárně genetických aspektů Muira-Torreho a Lynchova syndromu. Podán je výklad základních principů mikrosatelitní nestability a dysregulace tzv. „mismatch repair“ genů u dědičných nádorových syndromů v kontextu kožních adnexálních sebaceózních lézí.

Typ studie:
Tři kazuistická pozorování.

Název a sídlo pracoviště:
Bioptická laboratoř s.r.o. a Šiklův ústav patologie, LF UK a FN Plzeň.

Metodika:
Detailní klinicko-morfologická charakteristika tří pozorování vzácného primárního sebaceózního karcinomu prsu včetně cílené imunohistochemické detekce tzv. „mismatch repair“ proteinů. Zkoumána je event. analogie molekulárně genetických patogenetických procesů této léze s ohledem na prokázanou souvislost kožního adnexálního sebaceózního karcinomu a Muira-Torreho resp. Lynchova syndromu.

Výsledky:
U tří žen ve věku 51-69 let byl diagnostikován primární sebaceózní karcinom prsu velikosti od 13 do 41 mm. U nejmenšího z nich byla provedena lumpektomie s vyšetřením axilární sentinelové lymfatické uzliny, kde byl negativní nález. Další dvě nemocné podstoupily modifikovanou mastektomii s ablací axily; v jednom případě byla zjištěna makrometastáza (nonsebaceózní morfologie) velikosti 4 mm do jedné lymfatické uzliny. Follow-up, dostupný u dvou pacientek, v trvání 19 a 27 měsíců neprokázal progresi tumorů. Histologie ve všech případech sestávala z G1-2 konvenčního invazivního duktálního karcinomu, kde se sebaceózní diferenciace v rozsahu 10-40 % projevila agregáty charakteristických světlých, pěnitých až drobně vakuolizovaných elementů s jadernými impresemi. Imunohistochemický průkaz estrogenového receptoru byl pozitivní u všech karcinomů; u tumoru s overexpresí Her2/neu se amplifikace genu neprokázala. Nukleární pozitivita MLH1, PMS2, MSH2 a MSH6 proteinů byla detekována ve všech lézích a nepotvrdila dysregulaci soustavy „mismatch repair“ genů. Familiární nádorová zátěž nebyla zřejmá a během sledování se u žádné ze dvou žen neobjevila jiná interní malignita, včetně kožní sebaceózní neoplazie.

Klíčová slova:
mléčná žláza, sebaceózní karcinom, mikrosatelitní nestabilita, „mismatch repair“ geny, Muirův-Torreho syndrom, Lynchův syndrom, hereditární nonpolypózní kolorektální karcinom.

ÚVOD

Lynchův syndrom (hereditární nonpolypózní kolorektální karcinom - HNPCC) a Muirův-Torreho syndrom (jedna z jeho specifických klinických manifestací) spojuje vrozená dispozice významného rizika vzniku různých interních malignit, především karcinomu kolorekta a endometria [1, 3, 5, 9, 10]. U žen je endometriální karcinom (typicky endometroidní varianta) v této souvislosti dokonce častějším [1, 5]. Etiopatogenetickým substrátem je v obou případech autosomálně dominantně dědičná mutace jednoho z genů, které jsou za normálního stavu odpovědné za stabilitu resp. kontinuální opravování replikačních chyb v genomu (tzv. „mismatch repair genes“ - MMR) [5, a]. Důsledkem vrozené (germ-line) mutace některého z těchto genů (MLH1, MHS2, MSH6, PMS2) je nekontrolované hromadění krátkých aberantních úseků DNA (tzv. mikrosatelitů). Neúnosná akumulace těchto patologických sekvencí v kódující oblasti DNA (mikrosatelitní nestabilita - MSI) spolu s potlačením apoptózy může u takto poškozených buněk vyústit v jejich nádorovou přeměnu. Z pohledu časné klinické diagnostiky těchto syndromů je však podstatný jeden fakt - u takto postižených osob se relativně často vyskytuje jeden vzácnější kožní tumor - tzv. sebaceózní adenom/karcinom (SK), především jeho extraokulární varianta [3, 9, 10]. Tyto léze, převážně vícečetné, jsou mnohdy prvotním projevem latentního dědičného syndromu signalizujícím možnou interní malignitu s předstihem i několika let. Zásadní moment spočívá v tom, že genetická alterace sdružených sebaceózních tumorů je u těchto genodermatóz totožná a lze ji celkem spolehlivě detekovat rutinním imunohistochemickým vyšetřením. I přesto, že většina kožních SK je sporadická, jejich obecně řídký výskyt spolu s jedinečnou spojitostí s výše zmíněnými syndromy jsou imperativem pro screening event. mutace MMR genů; pozitivní výsledek iniciuje depistáž možné okultní viscerální neoplazie a trvalou dispenzarizaci [3, 9]. Je navíc elegantní, nenákladnou, specifickou a velmi senzitivní detekcí familiární zátěže. Taxonomie nádorů mléčné žlázy uvádí primární SK jako zvláštnost dokumentovanou jen ojedinělými kazuistikami [2, 7, 8, 11, 13]. Předkládáme naše tři pozorování primárního SK prsu, včetně fenotypu MMR proteinů, který nebyl dosud v literatuře zaznamenán.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

U tří žen věku 51 až 69 let byla provedena lumpektomie s vyšetřením sentinelové lymfatické uzliny (LN) resp. modifikovaná mastektomie s ablací axily pro tumor velikosti 13–41 mm. U nejmenšího z nich předcházela punkční biopsie se závěrem G1 invazivní duktální karcinom, NOS. U jednoho případu byla v preparátu axily nalezena v izolované LN makrometastáza karcinomu (4 mm) konvenční morfologie.

Tumory byly makroskopicky i mikroskopicky ostře ohraničené a histologie ve všech případech sestávala z G1-2 konvenčního invazivního duktálního karcinomu (obr. 1, 2). Sebaceózní diferenciace, v rozsahu 10–40 % celé nádorové populace, se projevila agregáty charakteristických světlých, pěnitých až drobně vakuolizovaných elementů s jadernými impresemi (obr. 3). U jednoho nádoru vzhled buněk natolik připomínal reaktivní histiocyty, že až nepochybná exprese cytokeratinu určila jejich pravou histogenezi. Přítomnost cytoplazmatického hlenu či glykogenu nebyla nalezena. Imunohistochemický průkaz estrogenového receptoru (ER) byl pozitivní u všech karcinomů; u tumoru s overexpresí Her2/neu se amplifikace genu neprokázala. Nukleární pozitivita MLH1, PMS2, MSH2 a MSH6 proteinů byla detekována ve všech lézích a nepotvrdila dysregulaci soustavy „mismatch repair“ genů (obr. 4). Follow-up, dostupný u dvou pacientek, v trvání 19 a 27 měsíců neprokázal další progresi tumorů. U žádné z těchto žen nebyla zřejmá familiární nádorová zátěž a během sledování se u nich neobjevila jiná interní malignita, včetně kožní sebaceózní neoplazie.

Obr. 1. Necharakteristická makroskopie ukazující ostře ohraničený tumor v tukově atrofické mléčné žláze s bodovými ložisky nekróz a hemoragií
Necharakteristická makroskopie ukazující ostře ohraničený tumor v tukově atrofické mléčné žláze s bodovými ložisky nekróz a hemoragií

Obr. 2. Dominantní histologickou strukturou byl ve všech případech běžný invazivní duktální karcinom, který nepoutal bližší pozornost (HE, 200x)
Dominantní histologickou strukturou byl ve všech případech běžný invazivní duktální karcinom, který nepoutal bližší pozornost (HE, 200x)

Obr. 3. Patognomonickým projevem sebaceózní diferenciace nádorových buněk byla jemně granulovaná eozinofilní až světlá, místy typicky drobně vakuolizovaná cytoplazma s jadernými impresemi (HE, 400x)
Patognomonickým projevem sebaceózní diferenciace nádorových buněk byla jemně granulovaná eozinofilní až světlá, místy typicky drobně vakuolizovaná cytoplazma s jadernými impresemi (HE, 400x)

Obr. 4. Imunohistochemický průkaz jaderné exprese proteinů MLH1, PMS2, MSH2 a MSH6 ukazující na neporušenou funkci soustavy MMR genů
Imunohistochemický průkaz jaderné exprese proteinů MLH1, PMS2, MSH2 a MSH6 ukazující na neporušenou funkci soustavy MMR genů

DISKUSE

Adnexální kožní SK je vzácný tumor, který ve své klasické okulární lokalizaci je agresivní malignitou; většina případů je sporadických. Familiární výskyt této neoplazie, zde často s mnohočetnou erupcí, se váže ke dvěma, klinicky částečně se prolínajícím projevům, tzv. Muira-Torreho a Lynchův syndrom [1, 3, 5, 9, 10]. Tyto syndromy se vyznačují dědičným výskytem nejrůznějších viscerálních nádorů, především karcinomů urogenitálních a kolorektálních. Fenotypický projev těchto syndromů nemusí však SK vůbec zahrnovat, ale častěji (až v 60 %) právě sebaceózní léze je první manifestací vrozeného genetického stigmatu. Časný záchyt okultní malignity konkrétního jedince na pozadí vysoce rizikové rodové zátěže pak je v tomto kontextu klinickým imperativem [1, 3, 5, 9, 10]. Molekulárně genetické pozadí syndromu je poměrně jasně definované a spočívá v germ-line mutaci jednoho či více tzv. MMR genů, které dohlížejí, zjednodušeně řečeno, především na funkční integritu genomu. Tuto konkrétní poruchu je pak možno zjistit nejen ve všech normálních somatických buňkách postiženého jedince, ale rovněž v jádrech všech potenciálních nádorů, které se s touto hereditární zátěží objevují. Praktický efekt tohoto principu umocňuje jednoduchý průkaz absence přítomnosti normálně generovaného proteinu v bioptickém vzorku nádoru; chybějící protein je pak u sebaceózního karcinomu a sdružené interní malignity shodný. Za zmínku stojí ale to, že písemnictví cíleně nezmiňuje event. rozdílnost incidence okulární a extraokulární varianty SK v rámci Muirova-Torreho a Lynchova syndromu; druhá alternativa je totiž při sporadickém výskytu vnímána jako poměrně indolentní léze.

Primární SK prsu (vycházející z parenchymu a ne z kožních adnex), přestože je uváděn ve WHO klasifikaci, je tumor nesmírně vzácný a jeho event. souvislost s vrozenými nádorovými syndromy nebyla nikdy v písemnictví doložena [2, 7, 8, 11, 13]. Naše tři pozorování též poukazují na to, že pravděpodobně jde spíše jen o diferenciační epifenomén konvenčního duktálního karcinomu, který patrně nemá zásadnější biologický význam. Svědčí pro to exprese hormonálních receptorů (HR), Her2/ neu, mamárních apokrinních diferenciačních markerů a v neposlední řadě neporušený funkční stav soustavy MMR genů. Rovněž řídce dokladované nálezy sebaceózní diferenciace v primárním adenoidně cystickém karcinomu či benigním intraduktálním papilomu prsu, lézí, u kterých familiární nádorová zátěž nebyla nikdy zjištěna, možnou spojitost mamárního SK s popisovanými syndromy zpochybňují [4, 6, 12], vlastní nepublikovaná pozorování. Určitou paralelou může být neuroendokrinní fenotyp mamárního karcinomu, sice podstatně častější diferenciační směr, který však v prsu též postrádá prognostický i prediktivní potenciál. Jedinečnost postavení familiárně vázaného primárního adnexálního kožního SK posiluje i fakt, že např. sebaceózní diferenciace některých salivárních neoplazií (které jsou běžnější než mamární), rovněž nebyla ve spojení s Muirovým-Torreho a Lynchovým syndromem nikdy v literatuře zaznamenána.

ZÁVĚR

Naše výsledky i literární údaje se zdají svědčit pro to, že primární SK prsu je projevem pouze dalšího unikátního diferenciačního směru a buněčné rozmanitosti mamárních epitelových nádorů. Sebaceózní orientace části populace nádorových buněk zde nemá konkrétní klinické implikace, které se i u této raritní léze řídí běžným histopatologickým profilem – grade, proliferační aktivita, exprese HR či amplifikace Her2/neu. To vše za předpokladu, že je u SK v mamární lokalizaci vyloučen původ z ortotopických adnex přiléhajícího kožního krytu event. metastáza vzdáleného primárního kožního SK.

Doc. MUDr. Zdeněk Kinkor, Ph.D.

Bioptická laboratoř s.r.o.

Mikulášské nám. 4

326 00 Plzeň

e-mail: kinkor@medima.cz


Zdroje

1. Garg, K., Soslow, RA. Lynch syndrome (hereditary non-polyposis colorectal cancer) and endometrial carcinoma. J Clin Pathol, 2009, 62, p. 679-684.

2. Hisaoka, M., Takamatsu, Y., Hirano, Y., et al. Sebaceous carcinoma of the breast: case report and review of the literature. Virchows Arch. 2006, 449, p. 484-488.

3. Ingram, JR., Griffiths, AP., Roberts, DL. All patients with sebaceous gland neoplasms should be screened for Muir-Torre syndrome. Clin Exp Dermatol, 2008, 34, p. 240-266.

4. Jiao, YF., Nakamura, S., Oikawa, T., et al. Sebaceous gland metaplasia in intaductal papilloma of the breast. Virchows Arch, 2001, 438, p. 505-508.

5. Karamurzin, Y., Rutgers, KL. DNA mismatch repair deficiency in endometrial carcinoma. Int J Gynecol Pathol, 2009, 28, p. 239-255.

6. Li, ZB., Zhi, XZ. Intraductal papilloma of the breast with sebaceous metaplasia: report of a case. Histopathology, 2007, 36, p. 349-350.

7. Mazzella, FM., Sieber, SC., Braza, F. Ductal carcinoma of male with prominent lipid-rich component. Pathology, 1995, 27, p. 280-283.

8. Murakami, A., Kawachi, K., Sasaki, T. Sebaceous carcinoma of the breast. Pathol Int, 2009, 59, p. 188-192.

9. Orta, L., Klimstra, DS., Qin, J., et al. Towards identification of hereditary DNA mismatch repair deficiency: sebaceous neoplasm warrants routine immunohistochemical screening regardless of patient’s age or another clinical characteristics. Am J Surg Pathol, 2009, 33, p. 934-944.

10. Ponti, G., Losi, L., Di Gregorio, C., et al. Identification of Muir-Torre syndrome among patients with sebaceous tumors and keratoacanthomas: role of clinical features, microsatellite instability and immunohistochemistry. Cancer, 2005, 103, p. 1018-1025.

11. Prescott, RJ., Eyden, BP., Reeve, NL. Sebaceous differentiation in breast carcinoma with ductal, myoepithelial and squamous elements. Histopathology, 1992, 21, p. 181-184.

12. Tavassoli, FA., Norris, HJ. Mammary adenoid cystic carcinoma with sebaceous differentiation. A morphologic study of the cell types. Arch Pathol Lab Med, 1986, 110, p. 1045-1053.

13. Varga, Z., Kolb, SA., Flury, R., et al. Sebaceous carcinoma of the breast. Pathol Int, 2000, 50, p. 63-66.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se