Úloha mateřské imunity a mikrobiomu ženy v patogenezi předčasného porodu


The role of maternal imunity and woman´s microbiome in the pathogenesis of preterm labor

Objective:
To summarize available data concerning the role of maternal imunity and woman´s microbiome in the pathogenesis of preterm labor and their use in clinical practice.

Setting:
Department of Obstetrics and Gynecology od the First Faculty of Medicine, Charles University in Prague, and General Teaching Hospital.

Design:
Review article.

Methods:
Compilation od published data from scientific literature.

Conclusion:
Preterm labor complicates approximately 10% of all pregnancies and represents a serious medical, social and economic problem. In the past, a lot of causes of preterm labor were discussed; infection, uteroplacental ischemia, decidual hemorrhage, uterine overdistension, cervical disease and maternal-fetal tolerance disorder were considered the most common. However, chronic inflammation seems to be the common pathogenic process underlying preterm labor, irrespective of the original stimulus. Currently, impaired maternal-fetal immunological tolerance represents most discussed topic. Growing scientific evidence suggests that the immune regulation of the maternal-fetal interface is the result of the coordinated interaction among maternal microbiota, trophoblast and maternal cellular components. From this view we understand preterm labor as a result of disruption of this process.

Keywords:
preterm labor, maternal-fetal immunological tolerance, maternal microbiome


Autoři: M. Koucký 1;  K. Malíčková 2;  J. Hrdý 3;  A. Černý 1;  H. Hrbáčková 1;  P. Šimják 1;  A. Pařízek 1
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 1;  Ambulance klinické a reprodukční imunologie Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha 2;  Ústav imunologie a mikrobiologie, 1. LF UK a VFN, Praha 3
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2017, 82, č. 5 s. 407-410

Souhrn

Cíl práce:
Shrnutí současných znalostí o úloze mateřské imunity a mikrobiomu ženy v pozadí předčasného porodu a uvedení znalostí o této problematice do klinické praxe.

Typ studie:
Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze.

Metodika:
Zpracování údajů z literatury.

Závěr:
Předčasný porod komplikuje přibližně 10 % všech těhotenství a představuje závažný medicínský a socioekonomický problém. V minulosti se zvažovala celá řada příčin, jako jsou infekce, uteroplacentární ischemie, deciduální hemoragie, nadměrné rozpětí dělohy, nedostatečná funkce děložního hrdla a porucha materno-fetální tolerance. Nicméně za společný proces v pozadí předčasného porodu je považován zánět, nezávisle na případném spouštěcím stimulu. V současnosti je nejvíce diskutovanou příčinou porucha imunologické tolerance plodu matkou. Narůstá počet důkazů o tom, že regulace materno-fetální tolerance vyžaduje koordinovanou interakci mezi mateřskými imunitními buňkami, trofoblastem a mikrobiomem matky. Z tohoto pohledu chápeme proces předčasného porodu jako důsledek narušení onoho komplikovaného rovnovážného stavu.

Klíčová slova:
předčasný porod, materno-fetální imunologická tolerance, mikrobiom

ÚVOD

Předčasný porod představuje závažný medicínský i socioekonomický celosvětový problém, je jednou z nejvýznamnějších příčin dětské morbidity i mortality. Předčasný porod je definován jako porod před dokončeným 37. týdnem těhotenství. Stanovení dolní hranice prematurity je poněkud komplikované, jednotlivé státy mají nastavenu hranici „životaschopnosti“ plodu různě. Její určení je předmětem debat, pro většinu světových odborných společností (včetně České gynekologicko-porodnické i České neonatologické společnosti) je touto hranicí 24. gestační týden.

Z formálních důvodů je vhodné rozdělit skupinu pacientek s předčasným porodem na dvě podskupiny. První podskupinu představují předčasné porody „indikované“. V těchto případech je těhotenství předčasně ukončováno pro závažné komplikace na straně matky, plodu či obou, v naprosté většině případů císařským řezem. Na prematuritě se podílí přibližně 25 %. Nejčastější důvod k ukončení těhotenství na straně matky představuje preeklampsie, na straně plodu pak intrauterinní růstová restrikce plodu (IUGR). Druhá podskupina zahrnuje ženy se spontánním předčasným porodem. Problematice spontánního předčasného porodu je věnován tento článek.

Předčasný porod představuje multifaktoriální proces, který se týká matky i plodu. Je-li přítomna zánětlivá odpověď plodu, zvyšuje se riziko následné postnatální morbidity dětí i jejich dlouhodobého handicapu. Incidence předčasných porodů zůstává během posledních deseti let v České republice na přibližně stejné úrovni (7–8 %). Ještě do 90. let minulého století nebyla k dispozici ucelená představa o příčinách spontánního předčasného porodu. Jeho riziko bylo hodnoceno především na podkladě relativně nespecifických epidemiologických faktorů na straně matky. Tyto rizikové faktory hrají nadále důležitou roli, nicméně s výzkumem v této oblasti došlo k obrovskému pokroku v pochopení patofyziologie předčasného porodu.

DOSAVADNÍ PŘEDSTAVY O POZADÍ PŘEDČASNÉHO PORODU

Studium pozadí spontánního předčasného porodu je nadále předmětem mnoha prací. V literatuře se již řadu let diskutuje o celé řadě možných příčin, nicméně za základní společný patogenetický proces je považován chronický zánět [4]. Zánětlivý proces byl popsán u všech změn, které patří mezi základní klinické a subklinické projevy předčasného porodu. Je spojen s aktivací (senescencí) deciduy a plodových obalů, která je spojována s předčasným předtermínovým odtokem plodové vody (PPROM ), předčasnou remodelací děložního hrdla, která je podkladem předčasného zkracování děložního hrdla, i změn vzorce kontraktility dělohy, která stojí v pozadí předčasné děložní činnosti [6]. Klinické příznaky předčasného porodu zahrnují pravidelné děložní kontrakce, předčasný předtermínový odtok plodové vody PPROM, subklinický projev představuje zkrácení děložního hrdla. Probíhající spontánní předčasný porod je definován pravidelnými děložními kontrakcemi a současně progresivními změnami děložního hrdla (dilatace hrdla více než tři cm). Za krátké děložní hrdlo je považována délka děložního hrdla kratší než 25 mm [1]. Zkrácení děložního hrdla představuje významný projev, který se klinicky nemusí nijak projevit, je často zachycen náhodně. Může se však dále vyvíjet v obraz spontánního předčasného porodu a/nebo PPROM [18]. Donedávna však stále zůstavala otevřená otázka, jaká je přesná spouštěcí příčina zánětlivého procesu.

AKTUÁLNÍ POHLED NA POZADÍ PŘEDČASNÉHO PORODU

Za nejvýznamnější příčinu předčasného porodu je nadále považována infekce [13]. V posledních letech se stále více prací věnuje úloze imunitního systému v pozadí předčasného porodu. Přitom je zřejmé, že výsledek těhotenství záleží mj. na adekvátní komunikaci mezi mateřskou imunitou a trofoblastem – fetomaternální imunitní cross-talk [22]. Lze také předpokládat, že nejde jen o jejich vzájemnou interakci, ale že výsledek těhotenství ovlivňuje i výchozí stav mateřské (i fetální) imunity [8, 11]. Pro zdárný průběh těhotenství je důležité zajištění adekvátní regulace imunitních pochodů, neboť plod by mohl být rozeznán imunitním systémem matky jako alotransplantát. Narušení materno-fetální imunologické tolerance může přispět k rozvoji předčasného porodu. Úspěšné těhotenství závisí na toleranci paternálních MHC antigenů I. třídy, ale také na správné funkci cytokinů, imunitních a neimunitních buněčných populací (včetně deciduálních stromálních buněk a buněk trofoblastu), funkci komplementu a hormonálních vlivech [2]. Tolerance plodu musí být navíc zajištěna bez narušení integrity imunitního systému matky.

Detailní informace o mechanismech zajišťujících regulaci materno-fetální tolerance stále nejsou k dispozici [7]. Podle dosavadních poznatků se tak děje díky převaze Th2 lymfocytární imunitní odpovědi a zvýšení počtu T regulačních lymfocytů, jejichž správný počet a funkce jsou nezbytné pro udržení těhotenství [16, 17, 21]. I přechodný nedostatek T regulačních lymfocytů „zlomí“ rovnovážný stav mateřské tolerance vůči fetálním antigenům a spouští fetálně specifickou T lymfocytární efektorovou (cytotoxickou) odpověď , která končí ztrátou těhotenství [14]. T regulační lymfocyty jsou charakterizovány expresí povrchového antigenu CD25 a také expresí intracelulárního transkripčního faktoru FOXP3. Tato subpopulace lymfocytů vzniká buď přímo v thymu selekcí z progeniterových T lymfocytů (natural, nTreg), nebo se vyvíjí v periferii extrathymicky indukcí mezibuněčnými signály (inducible, iTreg). Vývoj iTreg lymfocytů (ale ne nTreg lymfocytů ) je závislý na různých solubilních mediátorech,jako jsou např. TGF-β, IL-2, kyselina retinová [23]. Rowe et al. (2012) dále prokázal, že těhotenství stimuluje selektivní akumulaci mateřských, fetálně specifických, T regulačních lymfocytů v krvi [15]. Autoři mj. prokázali, že se počet fetálně specifických FOXP3-pozitivních T regulačních lymfocytů až stonásobně zvyšuje v průběhu porodu. Po porodu jejich hodnoty zůstávají zvýšené proti hodnotám před těhotenstvím a jejich počty se dále navyšují v následném těhotenství, podporujíce teorii o tom, že je tímto způsobem uchována ochranná paměť pro přítomnost identických fetálních antigenů. Velké množství studií prokázalo, že různé patologické stavy těhotenství, jako jsou předčasný porod, ale i preeklampsie a opakované potrácení, jsou spojeny s nižšími počty T regulačních lymfocytů v jejich průbězích, proti kontrolám v těhotenstvích, která končí termínovým nekomplikovaným porodem [16, 19, 21]. Rovněž trofoblast exprimuje molekuly s i3 nonsupresivním účinkem (např. HLA-G) a touto cestou se podílí na zajištění tolerance těhotenství [4].

Současné studie poukazují na důležitou roli mikroorganismů pro správnou funkci imunitního systému a udržení homeostázy [9]. Kromě skupiny mikroorganismů, o nichž víme, že jsou původci celé řady onemocnění, žije v lidském organismu ještě mnohem více těch, o kterých zatím nevíme, jaká je jejich přesná úloha pro lidské zdraví. Nicméně i tuto druhou skupinu mikrobů musí imunitní systém registrovat, aby je odlišil od těch, které mohou ohrozit zdraví, a ke své škodě je nezlikvidoval. A právě toto rozpoznání jejich znaků určujících, jak se vůči svým hostitelům zachovají, pomohlo charakterizovat taková společenství, která nazýváme endogenní mikroflórou neboli mikrobiomem. Jak je uvedeno dále, byly již definovány různé skupiny mikroorganismů typické pro jednotlivé kompartmenty porodních cest matky. Velmi důležité informace vycházejí z prací kolem skupiny Prince a Aagarda, kdy jejich výzkum zjistil, že se významně liší mikrobiom placenty, děložního hrdla a pochvy navzájem [10]. Tyto poznatky mohou měnit náhled na to, jak hodnotit výsledky kultivací porodních cest ve vztahu k předčasnému porodu a případné poporodní morbiditě dětí.

Na základě závěrů některých recentních prací lze předpokládat, že plod nežije ve sterilním prostředí a výsledek těhotenství závisí na vzájemné interakci mateřské imunity, plodu/trofoblastu a originálního mikrobiomu těhotné ženy v děloze a zřejmě i jiných mateřských kompartmentech (orální dutina, GIT) [10, 20]. Zatím je však velmi málo zpráv o tom, jaký konkrétní mikrobiom (placenta? orální dutina? GIT?) může hrát roli v patogenezi spontánního předčasného porodu. Výsledek těhotenství tak může záležet na individuální interakci imunitního systému matky/plodu s těmito mikroorganismy, vědecké práce v této oblasti však terpve probíhají.

Kindinger et al. ve své práci například uvádějí, že je dominance Lactobacillus iners mezi vaginálními mikrobioty v 16. týdnu těhotenství spojena s vyšším výskytem předčasného porodu, zatímco dominance L. crispatus představuje „ochranu“ před rizikem předčasného porodu a jeho výskyt v pochvě je spojen s častějším porodem v termínu [5]. V další významné práci Prince porovnávala mikrobiom placent z předčasných a termínových porodů, a navíc sledovala, jak souvisí mikrobiom placent s přítomností chorioamnionitidy. Klíčovým výstupem této práce bylo konstatování, že jak placenty z předčasných porodů, tak placenty z termínových porodů, obsahovaly stejný výčet bakteriálních společenství a lišily se pouze v kvantitě identifikovaných mikrorganismů. Placenty z termínových porodů vykazovaly významně vyšší výskyt Lactobacillus crispatus proti placentám z předčasného porodu, což je v souladu se závěry prací Kindingera et al. [5]. Pacientky s předčasným porodem vykazovaly proti termínovým porodům na placentách velkou šíři druhů mikroorganismů, jejichž výskyt se podobal vaginálnímu mikrobiomu (Ureaplasma, Streptococcus agalactiae), ale také mikroorganismů, které jsou běžnou součástí orálního mikrobiomu (Fusobacterium species a Streptococcus thermophilus). Zajímavým zjištěním bylo, že výsledky byly nezávislé na podávání antibiotik a kortikoidů používaných v managementu předčasného porodu [10].

ZÁVĚR

Domníváme se, že do budoucna by mohlo být studium interakce mateřské imunity a mikrobiot v různých tělesných kompartmentech matky ve vztahu k patologickému vývoji těhotenství velkým příslibem. Z dosavadních zjištění zatím plyne velmi málo informací o konkrétní úloze mikrobiot v pozadí předčasného porodu. Žádná práce se navíc dosud nezabývala vztahem mezi aktuální funkcí imunitního systému ženy a mikrobioty v porodních cestách. Naše pracoviště nyní plánuje zaměřit se na porovnání složení vaginální mikrobioty předčasně rodících žen s vaginální mikrobiotou těhotných žen v odpovídajících týdnech těhotenství, které nakonec porodily v termínu. Očekáváme, že porovnáním složení mikrobioty rodiček s předčasnými porody a porody v termínu v odpovídajících týdnech těhotenství zjistíme přítomnost určitých bakteriálních společenství spojených se zvýšeným rizikem předčasných porodů, a naopak skupinu bakterií predikujících porod v termínu. Dalším cílem bude zjistit, jak souvisí aktuální stav imunitního systému matky, mj. i počet T regulačních lymfocytů, a složení vaginálního mikrobiomu s předčasným porodem. Podrobné studium v této oblasti by mohlo přispět k zlepšení péče o těhotné s rizikem předčasného porodu, počínaje racionalizací podávání antibiotik, konče možností snížení rizika komplikací v následném těhotenství.

Projekt je podporován RVO-VFN64165/2012.

MUDr. Michal Koucký

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 00 Praha 2

e-mail: michalkoucky@seznam.cz


Zdroje

1. Berghella, V. Universal cervical length screening for prediction and prevention of preterm birth. Obstet Gynecol Surv, 2012, 67, 10, p. 653–658.

2. Denny, KJ., Woodruff, TM., Taylor, SM., Callaway, LK. Complement in pregnancy: a delicate balance. Am J Reprod Immunol, 2013, 69, 1, p. 3–11.

3. Ferreira, LM., Meissner, TB., Tilburgs, T., Strominger, JL. HLA-G: at the interface of maternal-fetal tolerance. Trends Immunol, 2017, 38, p. 272–286.

4. Gomez, R., Romero, R, Ghezzi, F., et al. The fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol, 1998, 179, 1, p. 194–202.

5. Kindinger, LM., Bennett, PR., Lee, YS., et al. The interaction between vaginal microbiota, cervical length, and vaginal progesterone treatment for preterm birth risk. Microbiome, 2017, 5, 1, p. 6.

6. Koucký, M., Smíšek, J. Spontánní předčasný porod. Praha, Maxdorf, 2014.

7. Lee, JH., Ulrich, B., Cho, J., et al. Progesterone promotes differentiation of human cord blood fetal T cells into T regulatory cells but suppresses their differentiation into Th17 cells. J Immunol, 2011, 187, 4, p. 1778–1787.

8. Madhukaran, SP., Alhamlan, FS., Kale, K., et al. Role of collectins and complement protein C1q in pregnancy and parturition. Immunobiology, 2016, 221, 11, p. 1273–1288.

9. Mor, G., Kwon, JY. Trophoblast-microbiome interaction: a new paradigm on immune regulation. Am J Obstet Gynecol, 2015, 213, Suppl., p. 131–137.

10. Prince, AL., Ma, J., Kannan, PS., et al. The placental membrane microbiome is altered among subjects with spontaneous preterm birth with and without chorioamnionitis. Am J Obstet Gynecol, 2016, 214, 5, p. 627.e1–627.e16.

11. Regal, JF., Gilbert, JS., Burwick, RM. The complement system and adverse pregnancy outcomes. Mol Immunol, 2015, 67, 1, p. 56–70.

12. Romero, R., Espinoza, J., Gonçalves, LF., et al. Inflammation in preterm and term labour and delivery. Semin Fetal Neonatal Med, 2006a, 11, 5, p. 317–326.

13. Romero, R., Miranda, J., Chaiworapongsa, T., et al. Novel molecular microbiologic technique for the rapid diagnosis of microbial invasion of the amniotic cavity and intra-amniotic infection in preterm labor with intact membranes. Am J Reprod Immunol, 2014, 71, 4, p. 330–358.

14. Rowe, JH., Ertelt, JM., Aguilera, MN., et al. Foxp3(+) regulatory T cell expansion required for sustaining pregnancy compromises host defense against prenatal bacterial pathogens. Cell Host Microbe, 2011, 10, 1, p. 54–64.

15. Rowe, JH., Ertelt, JM., Xin, L., Way, SS. Pregnancy imprints regulatory memory that sustains anergy to fetal antigen. Nature, 2012, 490,7418, p. 102–106.

16. Ruocco, MG., Chaouat, G., Florez, L., et al. Regulatory T-cells in pregnancy: historical perspective, state of the art, and burning questions. Front Immunol, 2014, 21, 5, p. 389.

17. Sasaki, Y., Sakai, M., Miyazaki, S., et al. Decidual and peripheral blood CD4 + CD25 + regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases. Mol Hum Reprod, 2004, 10, 5, p. 347–353.

18. Shea, AK., Simpson, AN., Barrett, J., et al. Pregnancy outcomes of women admitted to a tertiary care centre with short cervix. J Obstet Gynaecol Can, 2017, 3, 5, p. 328–334.

19. Steinborn, A., Schmitt, E., Kisielewicz, A., et al. Pregnancy-associated diseases are characterized by the composition of the systemic regulatory T cell (Treg) pool with distinct subsets of Tregs. Clin Exp Immunol, 2012, 167, 1, p. 84–98.

20. Stout, MJ., Conlon, B., Landeau, M., et al. Identification of intracellular bacteria in the basal plate of the human placenta in term and preterm gestations. Am J Obstet Gynecol, 2013, 208, 3, p. 226.e1–7.

21. Wagner, MI., Jöst, M., Spratte, J., et al. Differentiation of ICOS+ and ICOS- recent thymic emigrant regulatory T cells (RTE T regs) during normal pregnancy, pre-eclampsia and HELLP syndrome. Clin Exp Immunol, 2016, 183, 1, p. 129–142.

22. Zhao, AM., Xu, HJ., Kang, XM., et al. New insights into myeloid-derived suppressor cells and their roles in feto-maternal immune cross-talk. J Reprod Immunol, 2016, 113, p. 35–41.

23. Ziegler, SF., Buckner, JH. FOXP3 and the regulation of Treg/Th17 differentiation, Microbes Infect, 2009, 11, 5, p. 594–598.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 5

2017 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se