Burkittův lymfom v těhotenství – kazuistika


Burkitt lymphoma in pregnancy – case report

Objective:
The aim of the study is to show the possible variations of early symptoms of haematological malignity during pregnancy and to summarize data about treatment modalities and possible management of gravidity in case of the disease.

Design:
Case report.

Setting:
Department of Obstetrics and gynaecology, Charles University, 2nd Medical Faculty; 1st internal clinic – department of hematology, Charles University, 1st Medical Faculty, Prague.

Methods:
Pubmed database was searched between years 1989 and 2009. The data we used focused on non- Hodgkin’s lymphomas diagnosed during pregnancy, especially on Burkitt lymphoma. The treatment modalities, neonate outcomes and prognosis of the mothers were emphasised.

Conclusion:
The diagnostics of haematological malignities in pregnancy is difficult. The most frequent symptoms are subfebris, fever of unknown etiology, lymphadenopathy, night sweats, infirmity and the weight lost. According to the literature the Burkitt lymphoma is potencialy currable disease during pregnancy. The close cooperation of the gynecologists and hematooncologists and the individualization of treatment based on the stage of pregnancy, localization of the tumorous mass and the agresivity of disease is needed.

Key words:
lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, Burkitt lymphoma, pregnancy, chemotherapy, radiotherapy.


Autoři: K. Šuchová 1;  P. Obrtlíková 2;  T. Binder 1;  M. Halaška 1;  P. Feldmár 1;  I. Špálová 1;  E. Sucharová 1;  L. Rob 1;  M. Trněný 2
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, přednosta prof. MUDr. L. Rob, CSc. 1;  I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. M. Trněný, CSc. 2
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2010, 75, č. 3 s. 248-251
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Cíl studie:
Cílem článku je poukázat na možnou variabilnost počátečních symptomů hematologické malignity v graviditě a shrnutí literárních údajů týkajících se modalit léčby a managementu gravidity v případě tohoto onemocnění.

Typ studie:
Kazuistika.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika, Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, Fakultní nemocnice v Motole, Praha; I. interní klinika – klinika hematologie, Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta, Všeobecná fakultní nemocnice, Praha.

Předmět a metoda studie:
Databáze Pubmed byla prohledána v období od roku 1989 do 2009. Použitá data se týkají tematiky non-hodgkinských maligních lymfomů v těhotenství, hlavně Burkittova lymfomu. Důraz je kladen na analýzu léčebných možností, dopadů na plod a prognózu matky.

Závěr:
Diagnostika hematologických malignit je v těhotenství obtížná. Nejčastějšími projevy nemoci jsou subfebrilie, febrilní stavy nejasné etiologie, lymfadenopatie, noční pocení, slabost a úbytek hmotnosti.

Na základě dostupných dat lze lymfomy v graviditě považovat za potenciálně kurabilní onemocnění. Je nutná mezioborová spolupráce gynekologů a hematoonkologů a individualizace přístupu s ohledem na stáří gravidity, lokalizaci onemocnění a agresivitu nádoru.

Klíčová slova:
lymfom, non-hodgkinský lymfom, Burkittův lymfom, těhotenství, chemoterapie, radioterapie.

ÚVOD

Lymfom je čtvrtou nejčastější malignitou diagnostikovanou v průběhu těhotenství s incidencí 20-30/100 000 porodů [2, 5, 11, 17]. Nejčastěji je v těhotenství diagnostikován Hodgkinův lymfom, pro který je typická vysoká incidence u mladých osob ve věku mezi 20 až 30 lety. Non-hodgkinské lymfomy, jejichž incidence stoupá s věkem a maxima dosahují po 60. roce života, se u těhotných žen vyskytují zřídka. Je však třeba podotknout, že vzhledem k trendu, kdy se věkový průměr rodiček celosvětově zvyšuje a roste počet s AIDS souvisejících lymfomů v rozvojových zemích, můžeme v budoucnu očekávat zvýšení počtu případů [11]. Jedním z non-hodgkinských lymfomů je i Burkittův lymfom, jehož incidence v Evropě a USA činí 0,2–0,3/100 000 obyvatel. Burkittův lymfom patří mezi rychle proliferující a vysoce agresivní zralé B lymfoproliferace. Klinicky se projevuje kromě uzlinového postižení i extranodální lokalizací s častým postižením gastrointestinálního traktu a obvykle objemným tumorem [16]. Burkittův lymfom patří dnes mezi potenciálně kurabilní onemocnění, které však, vzhledem k velmi agresivnímu průběhu, vyžaduje rychlé zahájení léčby. Manifestace onemocnění u pacientů s Burkittovým lymfomem může být velmi různorodá v závislosti na lokalizaci postižení a v úvodu nemoci nemusí být zcela typická. Navíc u gravidních pacientek může být diagnostika lymfomu do jisté míry ztížená kvůli omezeným diagnostickým možnostem.

V našem článku představujeme kazuistiku pacientky s Burkittovým lymfomem, který se manifestoval ve III. trimestru těhotenství úpornou bolestí hlavy a parézou lícního nervu.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Pacientkou byla 29letá sekundipara, sekundigravida s negativní osobní i rodinnou anamnézou. První těhotenství bylo ukončeno císařským řezem pro nepostupující porod. Na Gynekologicko-porodnickou kliniku Fakultní nemocnice Motol byla přijata ve 32. týdnu pro úpornou bolest hlavy a týden trvající parézu lícního nervu vpravo nejasné etiologie, laboratorně s normocytární normochromní anémií a zvýšenou hladinou kyseliny močové, bez dalších známek preeklampsie.

V průběhu hospitalizace u pacientky progredovala cefalea, která nereagovala na analgetickou ani kortikoidní terapii. Osmý den hospitalizace se objevilo nalití prsou a další den i levostranné zhoršení sluchu. Desátý den se k výše uvedeným obtížím přidružila plegie kontralaterálního (levého) víčka, zvětšení krčních uzlin podél pravého m. sternocleidomastoideus, nevolnost se zvracením a profuzní pocení. Bylo provedeno vyšetření mozku a páteře magnetickou rezonancí (MRI), které ukázalo trombózu kavernózního splavu, mírně zvětšenou hypofýzu a zvětšené lymfatické uzliny na krku vpravo. Krční lymfadenopatie byla následně potvrzena i sonograficky. Jedenáctý den byla provedena lumbální punkce s negativním cytologickým nálezem. Virologické vyšetření ze séra prokázalo jen anamnestický titr protilátek proti cytomegaloviru, v diferenciálním krevním obraze bylo zastoupeno excesivní množství nezralých forem lymfocytů. Bylo vyjádřeno podezření na hematologickou malignitu, a proto byla provedena exstirpace krční lymfatické uzliny. Histologické vyšetření potvrdilo diagnózu Burkittova lymfomu s charakteristickou translokací c myc protoonkogenu: t(8,14) a vysokou proliferační frakcí (Ki-67: více než 95 %).

Těhotenství bylo ukončeno ve 34. týdnu gravidity císařským řezem na základě společné mezioborové konzultace. V průběhu operace byla provedena i biopsie z ovaria s nálezem infiltrace nádorovými buňkami stejného charakteru, v placentě ani na plodových obalech malignita zastižena nebyla. Pacientce byla ještě před porodem nasazena kortikoidní terapie. Narozené dítě ženského pohlaví vážilo 2140 g a skóre Apgarové mělo 6-7-8. Laktace byla po porodu zastavena.

Pacientka byla 3. den po operaci přeložena na hematoonkologické oddělení I. interní kliniky Všeobecné fakultní nemocnice v Praze k zahájení chemoterapeutické léčby. Po doplnění CT vyšetření trupu a vyšetření kostní dřeně bylo onemocnění v rámci úvodního stagingu hodnoceno jako klinické stadium IV.A s postižením krčních a mediastinálních lymfatických uzlin, s ložisky v játrech, s difuzní infiltrací kostní dřeně a s postižením centrálního nervového systému, tj. s infiltrací kavernózních splavů prokázanou MRI. Pro přítomnost nepříznivých prognostických faktorů, tj. pokročilé klinické stadium (infiltrace kostní dřeně a centrálního nervového systému) byla pacientka řazena do skupiny vysoce rizikových pacientů a léčena 4 cykly alternující imunochemoterapie R-CODOX-M/IVAC (rituximab = antiCD20 monoklonální protilátka, cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin, vysokodávkovaný metotrexát / ifosfamid, etoposid, vysokodávkovaný cytosinarabinosid) spolu s intratékální aplikací liposomální formy cytosinarabinosidu.

Po absolvování této terapie dosáhla pacientka podle celotělového počítačového tomografu (CT) a MRI mozku kompletní remise s přetrvávající nejasnou PET pozitivitou ve slezině a kostní dřeni, která byla vysvětlována jako možná aktivace retikuloendoteliálního systému po chemoterapii. Následně pacientka podstoupila vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací krvetvorných buněk jako konsolidaci remise onemocnění. Vzhledem k úvodnímu postižení centrálního nervového systému byla léčba Burkittova lymfomu ještě konsolidována radioterapií na oblast neurokrania. V současné době je pacientka po ukončení terapie s trvající kompletní remisí onemocnění.

DISKUSE

Maligní lymfom je obecné označení pro nádorové onemocnění lymfatického systému. Dělení onemocnění na Hodgkinův a non-hodgkinské lymfomy se provádí na základě histologického vyšetření. Non-Hodgkinovy lymfomy představují velmi různorodou skupinu nozologických jednotek vznikajících nádorovou transformací B- a T-lymfocytů nebo vzácně i NK-buněk, které se liší svým biologickým průběhem a léčebnými postupy. Nízce agresivní neboli indolentní lymfomy obvykle pomalu rostou a často nevyžadují okamžitý terapeutický zásah, zatímco u agresivních forem onemocnění, vyznačujících se mnohem rychlejší dynamikou choroby a podstatně kratším celkovým přežitím bez léčby, je okamžitá intervence velmi důležitá [1, 11, 12]. Většina pacientek s non--hodgkinským lymfomem v graviditě má agresivní formu nemoci [18]. Průběh onemocnění bývá těžší a jejich prognóza je horší [6, 11, 12, 17].

Burkittův lymfom je řazen mezi zralé B-lymfoproliferace. Od ostatních lymfomů se odlišuje extrémně rychlým růstem a často velkým objemem, na druhou stranu však vysokou citlivostí k protinádorové léčbě.

U pacientů s lymfomy se obvykle setkáváme se souborem příznaků trvajících delší dobu, jako jsou subfebrilie, nevysvětlitelné febrilie, noční pocení, slabost, svědění kůže, úbytek hmotnosti, nebolestivé zvětšení lymfatických uzlin, otoky či bolesti v závislosti na lokalizaci postižení. Sporadická forma Burkittova lymfomu vzniká nejčastěji (90 %) v dutině břišní a může způsobit jakoukoli břišní symtomatiku včetně náhlých příhod břišních. Také postižení centrálního nervového systému je poměrně časté a nejčastěji se manifestuje ve formě leptomeningeální infiltrace, dále poškozením mozkových nervů nebo paraspinální infiltrací. U žen se můžeme setkat s méně typickými lokalitami postižení, jako jsou vaječníky, děloha či prsy [13].

U naší pacientky se onemocnění manifestovalo nejprve postižením centrálního nervového systému, klinicky se projevujícím jako paréza lícního nervu, bolest hlavy a zhoršení sluchu. Až 17. den po prvních symptomech bylo zaznamenáno i zvětšení krčních lymfatických uzlin. Počáteční symptomy ani MRI vyšetření v první řadě na malignitu nepoukazovaly a až cílené ultrazvukové zobrazení krčních uzlin naznačilo správný směr, který byl následně potvrzen histologickým vyšetřením z exstirpované krční uzliny.

Staging lymfomu zahrnuje fyzikální vyšetření, vyšetření krevního obrazu a biochemie včetně hodnoty laktátdehydrogenázy, CT vyšetření hrudníku, břicha a malé pánve a biopsii kostní dřeně. U těhotných pacientek jsou tomografická a izotopová vyšetření pro hraniční hodnoty radiace nevhodná, nahrazujeme je magnetickou rezonancí a užitím ultrazvuku [8, 10].

Léčba lymfomů v těhotenství musí být individualizována s ohledem na typ lymfomu, stadium nemoci a stáří gravidity. Zahájení léčby u těhotných pacientek je provázeno současným zhodnocením rizik terapie pro plod a navržením adekvátního léčebného přístupu.

Podání cytostatické chemoterapie v I. trimestru se považuje za kontraindikované. Zvyšuje procento spontánních potratů a riziko vzniku kongenitálních malformací. V případě nutnosti léčby v začátcích gravidity je vhodné zvážit umělé ukončení těhotenství. Při odmítnutí tohoto postupu se doporučuje podání jen jednoho chemoterapeutika, kdy se riziko vzniku malformací pohybuje mezi 7,5–17 % [6, 8, 11, 18].

U vysoce agresivního typu lymfomu, jako je Burkittův lymfom, je třeba aplikovat včas vysoce intenzivní kombinovanou chemoterapii a umělé ukončení těhotenství v I. trimestru je jednoznačně postupem volby. Ve II. a III. trimestru se chemoterapie považuje za bezpečnou z hlediska teratogenicity, ale zvyšuje riziko intrauterinní růstové retardace, prematurity a intrauterinního úmrtí plodu [5, 8, 11, 18]. Riziko užití konvenční kombinované chemoterapie včetně vysokodávkovaného metotrexátu u pacientek s Burkittovým lymfomem v II. a III. trimetru není jasné. K dispozici máme jen velmi limitovaná data. Důležité je správné načasování porodu. Měl by být dodržen 3týdenní odstup mezi podáním chemoterapie a porodem. Hlavním důvodem je snížená schopnost plodů metabolizovat léky a poporodní komplikace související s nedostatečnou krvetvorbou a obranyschopností novorozence. Postnatálně u dětí vystavených chemoterapii in utero nebyl prokázán zvýšený výskyt malignit, infertility nebo opoždění mentálního vývoje [8, 18].

Další možnou léčebnou modalitou je radioterapie. V preimplantačním a krátce postimplantačním období má radiace efekt „všechno, nebo nic“, kdy způsobí buď zánik embrya, nebo vývoj normálního plodu. Mezi 8.-15. týdnem je nejvíce ohrožen vývoj mozku s následnou mentální retardací jedince. Ve II. a III. trimestru je nutné zvážit zvýšené riziko vzniku mikrocefalie, intrauterinní růstové retardace, mentální retardace, leukémie a solidních nádorů. V literatuře se uvádí, že riziko vzniku malignity po radiační léčbě matky v graviditě stoupá ze 2-3 případů/1000 dětí na 3-4 případy/1000 dětí v první dekádě života [8, 11, 15, 18]. Za teratogenní se považuje dávka nad 5-25 cGy. Terapeutické dávky záření se pohybují od 3000–7000 cGy. Celková dávka záření je úměrná velikosti ozařovaného pole, vzdálenosti pole od plodu a cílové dávce záření. Ve 30cm vzdálenosti od okraje zářeného pole se dávka pohybuje od 4 do 20 cGy, tudíž nedosahuje hraničních hodnot a radioterapie v oblasti hlavy, krku, prsou a končetin může být v těhotenství použita [8, 18].

V případě, že gravidita je již pokročilejší a rizika prematurity jsou nízká, doporučuje se těhotenství po podání léků k maturaci plicní zralosti plodu ukončit a léčbu podat postpartálně [15].

U naší pacientky bylo vzhledem k pokročilému stadiu těhotenství a příznivé prognóze pro plod v dané váhové kategorii po dohodě porodníka a onkohematologa rozhodnuto o podání terapie až po ukončení gravidity. Již před porodem byla zahájena prefáze terapie kortikoidy, a 6. den po porodu byla podána imunochemoterapeutická léčba, která je založená na podávání intenzivních kombinovaných chemoterapeutických režimů vždy v kombinaci s aplikací cytostatik intratékálně jako terapie či profylaxe postižení centrálního nervového systému. Intenzivní kombinované režimy imunochemoterapie dosahují léčebné odpovědi u více než 90 % pacientů v počátečním a u 60-80 % pacientů v pokročilém stadiu onemocnění. Pacienti v kompletní remisi, kteří nezrelabují do 2 let, mají vysokou pravděpodobnost úplného vyléčení [13].

ZÁVĚR

Diagnóza maligního lymfomu v graviditě staví lékaře před několik závažných problémů. Vzhledem k nespecifičnosti a různorodosti příznaků je důležité na hematologickou malignitu pomýšlet v situacích, kdy obtíže pacientek přetrvávají delší dobu a klasické léčebné postupy jsou jen s malým nebo žádným efektem, bizarnost projevů by měla být také alarmujícím momentem. Možnosti stagingu jsou omezené a v graviditě může být chování nemoci a farmakokinetika léčiv modifikovaná. Po stanovení diagnózy je nutné na základě znalostí o agresivitě lymfomu, rozsahu onemocnění a stadiu těhotenství zvážit modality léčby, abychom pacientku léčili dostatečně, ale přitom minimalizovali rizika pro plod. Diagnostický a léčebný postup vyžaduje úzkou mezioborovou spolupráci specializovaných center. Vzhledem k relativně malému počtu případů onemocnění lymfomem v těhotenství je v otázkách adekvátní terapie a jejím vlivu na vývoj dítěte stále řada nejasností. Z těchto důvodů je proto velmi žádoucí multicentrická spolupráce umožňující sběr dat a zkušeností na větších souborech pacientek, které nám mohou pomoci odpovědět mnoho důležitých otázek.

MUDr. Kristína Šuchová
Gynekologicko-porodnická klinika
FN Motol
V Úvalu 84
150 06 Praha 5
e-mail: kika_s@seznam.cz


Zdroje

1. Adam, Z., Krejčí, M., Vorlíček, J., a kol. Hematologie: Přehled maligních hematologických nemocí. Praha: Grada, 2008.

2. Anselmo, AP., Cavalieri, E. Hodgkinęs disease during pregnancy: diagnostic and therapeutic management. Fetal Diagn Ther, 1999, 14, p. 102-105.

3. Barry, RM., Diamond, HD., Craver, LF. Influence of pregnancy on the course of Hodgkin’s dinase. Am J Obstet Gynekol, 1963, 84, p. 445-454.

4. Binder, T., Salaj, P., Vavřinková, B. Hematologické nemoci a poruchy v porodnictví a gynekologii. Praha: Triton, 2004.

5. Dilek, I., Topcu, N., Demir, C. Hematological malignancy and pregnancy a single-institution experience of 21 cases. Clin Lab Haem, 2006, 28, p. 170-176.

6. Guven, S., Ozcebe, OI. Non-Hodgkin’s lymphoma complicating pregnancy: case report. Eur J Gynaec Oncol, 2005, 16, p. 457-458.

7. Jacobs, IA., Chang, CK., Saltl, G. Coexistence of pregnancy and cancer. Am Surg, 2004, 70, p. 1025-1029.

8. Lishner, M. Cancer in pregnancy. Ann Oncol, 2003, 14, p. iii31–iii36.

9. Onductu, FS., Phil, MA. Cancer in pregnancy: maternal-fetal conflict. J Cancer Res Clin Oncol, 2003, 129, p. 133-146.

10. Pavlidis, NA. Coexistence of pregnancy and malignancy. Oncologist, 2002, p. 279-287.

11. Pereg, D., Koren, G. The treatment of Hodgkin’s and non-Hodkin’s lymphoma in pregnancy. Haematologica, 2007, 92, p. 1230-1237.

12. Rey, J., et al. Rituximab combined with chemotherapy for lymphoma during pregnancy. Leuk Res, 2008, doi: 10.1016/j.leukres.2008.04.004.

13. Šmardová, L., Vášová, I., Navrátil, M., et al. Burkittův lymfom: přehled patofyziologie, diagnostiky a terapie. Transfuz Hemat dnes, 2008, 14, 3, s. 131-139.

14. Sivanesaratnam, V. Management of the pregnant mother with malignant conditions. Curr Opin Obstet Gynecol, 2003, 13, p. 121-125.

15. Spitzer, M., Citron, M. Non-Hodgkin’s lymphoma during pregnancy. Gynecol Oncol, 1991, 43, p. 309-312.

16. Swerdlow, SH., Campo, E., Harris, NL., et al. WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC, Lyon, 2008.

17. Ward, FT., Weiss, RB. Lymphoma and pregnancy. Semin Oncol, 1989, 16, p. 397–409.

18. Weisz, B., Schiff, E., Lishner, M. Cancer in pregnancy: maternal and fetal implications. Human Reprod, 2001, 7, 4, p. 384-393.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína
Článek

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 3

2010 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se