Steroidní metabolom a vícečetné těhotenství


Steroid metabolome and multiple pregnancy

Steroid biosynthesis occurs in adrenal, gonadal, brain, liver, and placental tissues. Depending on the location of their activity, steroids can be divided into two groups – intracellular and extracellular. Intracellular ones act as transcription factors, suppressing or activating gene expression – they have a so-called genomic effect and therefore their onset of action is slow. Steroids acting extracellularly (non-genome effect) bind to neurotransmitter receptors located on the cytoplasmic cell membrane and thus affect the permeability of the ion channels, the effect of which is much faster, and we refer to them as neuroactive steroids or neurosteroids. While neuroactive steroids can be produced in different tissues of the body, or can be administered externally, neurosteroids are synthetized in cells of the nervous system. Some neuroactive steroids whose levels are extremely elevated in pregnancy (progesterone and its metabolites) are crucial in stabilizing pregnancy and changes in their concentration may influence the onset of parturition. Steroidogenic disorders may be involved in a number of pregnancy pathologies such as premature birth, pre-eclampsia, intrahepatic cholestasis in pregnancy, etc. Our research in collaboration with the Department of Steroids and Proteofactors of the Institute of Endocrinology in Prague also focuses on the investigation of multiple pregnancies in terms of biosynthesis, transport, and the effects of steroids. Studies available in the literature so far have not provided a comprehensive analysis of the steroidome in children and mothers in multiple pregnancies. The aim of our research is therefore to clarify the relationships between fetuses and mothers and between fetuses from the point of view of steroid synthesis and transport as well as the physiology and pathophysiology of human pregnancy and childbirth.

Keywords:

multiple pregnancy – fetomaternal steroidome – neuroactive steroids – pregnancy complication


Autoři: A. Černý 1 ;  Laštůvka Z. 1;  M. Hill 2 ;  A. Pařízek 1
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze 1;  Oddělení steroidů a proteofaktorů, Endokrinologický ústav v Praze 2
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2022; 87(3): 217-223
Kategorie: Přehledový článek
doi: 10.48095/cccg2022217

Souhrn

V závislosti na místě jejich aktivity mohou být steroidy rozděleny do dvou skupin – intracelulární a extracelulární. Intracelulární působí jako transkripční faktory, potlačují nebo aktivují expresi genů – mají tzv. genomový efekt, a proto je jejich nástup účinku pomalý. Steroidy působící extracelulárně (negenomový účinek) se vážou na neurotransmiterové receptory umístěné na cytoplazmatické buněčné membráně, a ovlivňují tak propustnost iontových kanálů, přičemž jejich účinek je mnohem rychlejší a označujeme je jako neuroaktivní steroidy či neurosteroidy. Zatímco neuroaktivní steroidy mohou být produkovány v různých tkáních organizmu nebo mohou být aplikovány zvnějšku, neurosteroidy jsou syntetizovány v buňkách nervového systému. Některé neuroaktivní steroidy, jejichž hladiny jsou v těhotenství extrémně zvýšeny (progesteron a jeho metabolity), mají zásadní význam ve stabilizaci těhotenství a změny jejich koncentrace mohou ovlivňovat mechanizmus začátku porodu. Poruchy steroidogeneze se mohou podílet na vzniku celé řady těhotenských patologií, jako jsou předčasný porod, preeklampsie, intrahepatální cholestáza v těhotenství apod. Náš výzkum ve spolupráci s Oddělením steroidů a proteofaktorů Endokrinologického ústavu v Praze se zaměřuje také na zkoumání vícečetných těhotenství z hlediska bio syntézy, transportu a účinku steroidů. Dosavadní studie dostupné v literatuře zatím neposkytly ucelenou analýzu steroidomu u dětí a matek u vícečetného těhotenství. Cílem našeho výzkumu je proto objasnit vztahy mezi plody a matkou a mezi plody vzájemně z hlediska syntézy a transportu steroidů i z hlediska fyziologie a patofyziologie lidského těhotenství a porodu.

Klíčová slova:

steroidní metabolom – neuroaktivní steroidy – těhotenské komplikace – vícečetné těhotenství

Úvod

Biosyntéza steroidních hormonů probíhá ve tkáních nadledvin, gonád, mozku, jater a v placentě.

Prekurzorem pro jejich syntézu je cholesterol a jeho sulfát. Zjednodušené schéma syntézy steroidů popisuje schéma 1 [1]. Souhrn všech metabolitů steroidů označujeme jako steroidní metabolom či zkráceně steroidom.

Schéma 1. Schéma syntézy steroidů, převzato ze Strauss a Barbieri [1].<br>
Scheme 1. Scheme of steroid synthesis, taken from Strauss and Barbieri [1].
Schéma 1. Schéma syntézy steroidů, převzato ze Strauss a Barbieri [1].
Scheme 1. Scheme of steroid synthesis, taken from Strauss and Barbieri [1].

Mechanizmus účinku steroidů je trojí:

1. Genomový „klasický“ – po vazbě na intracelulární receptory nebo přímo na DNA. Působí jako transkripční faktory, aktivují nebo potlačují expresi genů. Výsledkem je syntéza bílkovin. Efekt se projeví obvykle až za několik hodin nebo dní.

2. Negenomový – steroidy se vážou na neurotransmiterové receptory (iontové kanály) lokalizované na cytoplazmatické membráně, a tím ovlivňují neuronální excitabilitu. Nástup účinku je velmi rychlý, projevuje se za řádově sekundy až milisekundy. Negenomovým účinkem působí tzv. neuroaktivní steroidy vč. neurosteroidů (ty jsou syn tetizovány v nervovém systému).

3. V mozku ně kte ré steroidy, a to jak neurosteroidy pronikající do mozku z cirkulace přes hematoencefalickou bariéru, tak neurosteroidy v mozku syntetizované, působí negenomovým účinkem vazbou na membránové receptory [2,3].

Neurosteroidy jsou steroidní hormony syntetizované ve tkáních nervového systému. Neuroaktivní steroidy jsou všechny steroidy s neuroaktivním účinkem bez ohledu na místo jejich syntézy.

Z neuroaktivních steroidů mají v těhotenství zejména význam progesteron a řada jeho metabolitů (tzv. neuroaktivní steroidy pregnanového typu) – allopregnanolon, isopregnanolon, pregnanolon a epipregnanolon. Do skupiny neuroaktivních steroidů mohou patřit estrogeny, které vedle toho působí i genomově, část nadledvinových androgenů, zatímco kortikosteroidy působí pouze genomově.

Neuroaktivní steroidy se vážou na receptory typu A kyseliny γ-aminomáselné (GABAA-r) a N-methyl-D-aspartátové receptory (NMDA-r). Vazbou na GABAA-r se uvolňují chloridové kanály, zatímco vazbou na NDMA-r kanály kalciové. Kromě centrálního nervového systému (CNS – central nervous system) se receptory pro neuroaktivní steroidy nacházejí také na děloze, čímž se např. vysvětluje možnost ovlivnění děložní kontraktility [4].

V průběhu těhotenství je endokrinní aktivita fetoplacentární jednotky velmi vysoká. U plodu je primárním místem syntézy neuroaktivních steroidů tzv. fetální zóna fetální nadledviny. Aktivita této zóny je stimulována produkcí placentárního kortikotropního hormonu (CRH – corticotropic-releasing hormone). Vzhledem k absenci ně kterých enzymů v placentě nebo naopak u plodu je nutný transport hormonů a jejich prekurzorů v rámci fetoplacentární jednotky. Cílem je syntéza dostatečného množství steroidních hormonů pro vývoj plodu [5].

V rámci našich předchozích studií bylo navrženo schéma steroidogeneze v těhotenství (schéma 2) [6].

Schéma 2. Zjednodušené schéma steroidogeneze ve fetoplacentární jednotce [6].<br>
Scheme 2. Simplified scheme of steroidogenesis in the fetoplacental unit [6].
Schéma 2. Zjednodušené schéma steroidogeneze ve fetoplacentární jednotce [6].
Scheme 2. Simplified scheme of steroidogenesis in the fetoplacental unit [6].

CRH – corticotropic-releasing hormone

Analýza steroidomu

Ke stanovení se kromě rutinních imunoanalytických metod využívají metody chromatografické, jako je plynová chromatografie s hmotnostní detekcí [7] či kapalinová chromatografie s tandemovou hmotnostní detekcí. Podle ně kterých autorů je tato metoda vhodnější ke stanovení metabolitů kortikosteroidů [8,9]. Existují i studie, které využívají tuto metodu k analýze steroidního metabolomu u fertilních nebo těhotných žen [10,11].

Pro komplexní kvantifikaci steroidomu u těhotných žen a plodů byly také vyvinuty metody plynové chromatografie s tandemovou hmotnostní detekcí. Tyto metody nabízejí možnost simultánní kvantifikace až 100 endogenních steroidů. Kromě analýzy steroidomu v pupečníkové krvi byl tento postup nedávno validován i pro analýzu v krvi těhotných žen a dále v krvi netěhotných žen v obou fázích menstruačního cyklu a v krvi mužů [12].

Klinický význam stanovení a studia steroidního metabolomu

Do syntézy a metabolizmu steroidů je zapojená celá řada enzymů a poruchy jejich funkce mohou vést ke vzniku komplikací v těhotenství i mimo něj.

Neuroaktivní steroidy jsou významným faktorem v udržení stability fetoplacentární jednotky. Bylo prokázáno, že změny v koncentraci metabolitů úzce souvisí s časováním porodu [13]. Práce našeho týmu porovnávaly steroidní metabolom u žen, které porodily spontánně, se ženami, které rodily císařským řezem [14].

Důležitým proteohormonem, který se podílí na časování nástupu porodu a je v těhotenství produkován převážně placentou, je CRH. Jeho působení na fetoplacentární jednotku se ukazuje být jedním z klíčových kroků ovlivňujících trvání těhotenství a bývá ně kte rými autory označován jako tzv. placental clock. Je zajímavé, že jeho hladiny jsou nejvyšší těsně před nástupem porodu. Dle někte rých studií jsou hladiny CRH v době nástupu porodu až desettisíckrát vyšší v porovnání s hladinami na počátku těhotenství [15–17]. Těsně před porodem dochází ke konverzi „relaxačních“ izoforem receptorů pro CRH za ty, které pozitivně ovlivňují kontraktilitu myometria. Je potvrzeno, že vysoké hladiny CRH v průběhu porodu ovlivňují funkci oxytocinu a prostaglandinu F2α, a tím dále působí na kontraktilitu myometria [18–20].

Procesem popsaným výše lze vysvětlit endokrinní načasování začátku porodu, vč. předčasného nástupu děložní činnosti.

Ve studii Hilla et al byly na základě hladin endogenních steroidů v cirkulaci matky, pupečníkové arteriální a venózní krvi a v plodové vodě navrženy modely pro predikci nástupu porodu, které ukázaly, že s nástupem porodu souvisí celá řada těchto látek. Korelace byly nejtěsnější pro pupečníkovou krev, avšak potenciálně nejlépe prakticky využitelný model založený na steroidomu v mateřské krvi byl stále velmi efektivní, zatímco korelace se steroidy v plodové vodě byly o něco slabší. Je zřejmé, že v porovnání s pupečníkovou krví či plodovou vodou je použití mateřské krve jednodušší a eticky přijatelnější [16].

Další intenzivně studovanou komplikací se vztahem ke steroidnímu metabolomu je intrahepatální cholestáza v těhotenství (ICP – intrahepatic cholestasis of pregnancy). V případech ICP je snížena produkce adrenokortikotropního hormonu (ACTH – adrenocorticotropic hormone) a kortizonu [21]. To poukazuje na poruchu osy hypotalamus – hypofýza. Naši autoři opakovaně popisují intenzivní vztah mezi touto osou a rozvojem ICP [22–24].

Studie vztahu neuroaktivních steroidů a krevního tlaku byly prováděny již v minulosti. Pregnanové steroidy se podílejí na regulaci systémového krevního tlaku. Někteří autoři prokázali vyšší sérové hladiny allopregnanolonu u žen s chronickou hypertenzí v porovnání s normotoničkami. V případech, kdy na hypertenzi nasedala preeklampsie, byly hladiny allopregnanolonu ještě vyšší. Výzkumy dále potvrdily, že hladiny progesteronu v plodové vodě byly vyšší u žen s pozdní formou preeklampsie [25,26].

Jednou z příčin vzniku preeklampsie je porucha regulace angiogenních a antiangiogenních faktorů v placentě. Estrogeny v těhotenství jsou převážně tvořeny konverzí sulfatovaných androgenů syntetizovaných ve fetální zóně fetální nadledviny. Porucha tvorby estrogenů vede k poruše angiogenních faktorů. Předpokládá se, že dysregulace tvorby estrogenů placentou přispívá k rozvoji preeklampsie [27].

Neuroaktivní steroidy rovněž působí na růst plodu in utero. Změny ve steroidním metabolomu mohou přispět k rozvoji fetální růstové restrikce [28]. Významný je vliv neuroaktivních steroidů na CNS plodu a matky.

Někteří autoři předpokládají, že v průběhu těhotenství se CNS plodu nachází ve stavu permanentního spánku a jeho aktivita je potlačena. Neuroaktivní steroidy v tomto případě působí jako neuroprotektivní faktory. Hladiny allopregnanolonu rostou při akutním hypoxickém stresu a chrání mozek plodu při porodu. Při chronické hypoxii se tyto mechanizmy neuplatňují, plod je tedy ohrožen více [29–31].

Řada studií prokázala, že nízké hladiny ně kte rých neuroaktivních steroidů přispívají ke vzniku depresí před porodem i post partum [32,33]. Souvislost mezi rozvojem depresí a hladinami allopregnanolonu v těhotenství a po porodu je ale patrná až ve III. trimestru [34].

Neuroaktivní steroidy ovlivňují kromě CNS také periferní nociceptory. Působí jako blokátory kalciových kanálů a redukují vnímání bolesti [35]. Jde o jeden z mechanizmů přípravy těhotné na vnímání porodní bolesti.

Neuroaktivní steroidy lze využít i terapeuticky, např. u psychiatrických onemocnění – depresí, migrén, anxiózní poruchy osobnosti, panických atak a nespavosti.

Americká FDA (US Food and Drug Administration) v roce 2019 schválila použití brexanolonu (allopregnanolon) pro léčbu depresí a anxiózního syndromu [36]. Ten působí jako modulátor GABAA receptoru [37]. Terapie založená na neuroaktivních steroidech byla úspěšně využita i u léčby závislosti na nikotinu a kokainu, v běžné klinické praxi se ale nepoužívá [38].

V současnosti probíhá experimentální studie využití brexanolonu při léčbě akutní respirační tísně způsobené onemocněním covid-19 [39]. Na zvířecím modelu se dále zkoumá možnost využití ganaxolonu (derivát allopregnanolonu) při ovlivnění možného neurologického deficitu způsobeného předčasným porodem [40].

Stran komplexního účinku neuroaktivních steroidů je vhodné zmínit vzájemnou signalizaci s endokanabinoidním systémem. Progesteron a estrogen se prostřednictvím transkripčních faktorů podílí na tvorbě a degradaci enzymů udržujících hladinu anandamidu. Poruchy metabolizmu anandamidu úzce souvisí s poruchami implantace embrya, problematikou předčasného porodu a jsou v popředí experimentálního zájmu [41,42].

Vícečetné těhotenství

Vícečetné těhotenství je závažná porodnická komplikace. Četnost je v populaci vyjádřena tzv. Hellinovým pravidlem. Podle něj je nejčastější dvojčetné těhotenství s frekvencí v populaci 1 : 85 těhotenství. V rozvinutých zemích je četnost vyšší z důvodu častějšího využití metod asistované reprodukce.

Vícečetná těhotenství jsou ohrožena vysokým rizikem vzniku mnohých těhotenských patologií. Jednou z nejzávažnějších komplikací vícečetného těhotenství je předčasný porod [43,44].

Kromě toho jsou plody vícečetného těhotenství ohroženy:

• vyšší mírou růstové restrikce u alespoň jednoho z plodů;

• twin-to-twin transfuzním syndromem;

• respiratory distress syndromem (RDS);

• rizikem nitroděložního úmrtí plodu [45–47].

Endokrinologie plodů vícečetného těhotenství byla předmětem výzkumu několika studií. Cílem bylo popsat vliv pohlavních hormonů na jednotlivé plody. Podkladem pro tyto studie byla obvykle tzv. twin testosteron transfer hypotéza. Ta tvrdí, že nadprodukce androgenů mužským plodem ovlivňuje negativně druhý plod a indukuje u něj maskulinní chování, vzhled a kognici. Tento efekt je častý u myšího modelu nebo u ně kterých nižších savců [48].

Nizozemští autoři prokázali, že nedochází k ovlivnění ženských plodů ze smíšeného páru dvojčat testosteronem produkovaným matkou. Někteří autoři tvrdí, že androgeny matky jsou placentou plně konvertovány na estrogeny. Zdroj androgenů je v případě patologického ovlivnění plodu fetální [49]. Další studie tuto hypotézu nepotvrzují nebo přímo vyvrací [48,50].

Závěry jiných projektů opakovaně prokázaly, že dívky ze smíšeného páru dvojčat nejsou ovlivněny mužským sourozencem více v porovnání se situací, kdy jsou oba sourozenci dívky. Zjistilo se také, že zatímco těhotné ženy s dvojčaty měly vyšší hladiny estrogenů a progesteronu, u dětí byly hladiny v porovnání s jednočetným těhotenstvím nižší. Je to důkaz toho, že tyto děti nejsou exponovány vyšším hladinám pohlavních hormonů [51,52].

Dosavadní studie prováděné na plodech vícečetného těhotenství stanovovaly pouze omezený počet steroidních metabolitů, a to většinou pouze ze smíšené pupečníkové krve. Náš tým se v minulosti zabýval otázkou rozlišování mezi arteriální a venózní pupečníkovou krví [53]. Podrobné hodnocení steroidního metabolomu u vícečetného těhotenství zatím nebylo publikováno.

V současnosti na naší klinice probíhá studie hodnotící steroidní metabolom u dvojčat. Cílem je pokusit se:

a) podrobně popsat komponenty steroidního metabolomu u dvojčat;

b) nastínit rozdíl mezi vícečetným a jednočetným těhotenstvím;

c) určit, zda existují rozdíly v metabolizmu steroidů mezi dvojčaty různé chorionicity (tedy rozdíl v případě „společné“ a „oddělené“ placenty);

d) popsat rozdíl v hladinách v případě monozygotických (stejná DNA) a dizygotických (rozdílná DNA) bichoriálních dvojčat;

e) popsat mezipohlavní rozdíly v metabolomu, jelikož konverze prekurzorů u jednotlivých pohlaví je rozdílná;

f ) popsat rozdíl v metabolomu plodů a matky v případě spontánního nástupu děložní činnosti a v případě porodu elektivním císařským řezem;

g) porovnat vztah k přidruženým patologiím, které jsme zatím sledovali pouze u jednočetného těhotenství (např. těhotenská cholestáza).

Péče o vícečetné těhotenství se řídí doporučeným postupem České gynekologicko-porodnické společnosti [54]. Náš výzkum je proto zajímavý i tím, že část předčasných porodů dvojčat je způsobena iatrogenně. Bude proto důležité pečlivě hodnotit jednotlivé případy a porovnávat je mezi sebou.

Závěr

Studium steroidního metabolomu ve vztahu ke komplikacím a patologiím v těhotenství je nezbytné k jejich pochopení a následnému možnému terapeutickému ovlivnění. Předpokládáme, že studiem steroidního metabolomu u dvojčat získáme přesnější pohled na vztah mezi plody a matkou, resp. mezi plody navzájem z hlediska steroidní endokrinologie a fyziologie i patofyziologie těhotenství.

ORCID autorů

A. Černý 0000-0001-9230-9184

M. Hill 0000-0002-1705-0835

A. Pařízek 0000-0002-8068-9041

Doručeno/ Submitted: 28. 12. 2021

Přijato/ Accepted: 4. 1. 2022

MUDr. Andrej Černý

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN v Praze

Apolinářská 18

128 08 Praha 2

andrej.cerny@gmail.com


Zdroje

1. Strauss JF, Barbieri RB. Yen & Jaffe’s reproductive endocrinology physiology, pathophysiology, and clinical management. 8th ed. Philadelphia: Elsevier 2019: 367.

2. Rupprecht R, Reul JM, Trapp T et al. Progesterone receptor-mediated effects of neuroactive steroids. Neuron 1993; 11(3): 523–530. doi: 10.1016/ 0896-6273(93)90156-I.

3. Tuem KB, Atey TM. Neuroactive steroids: receptor interactions and responses. Front Neurol 2017; 8: 442. doi: 10.3389/ fneur.2017.00442.

4. Mitchell BF, Mitchell JM, Chowdhury J et al. Metabolites of progesterone and the pregnane X receptor: a novel pathway regulating ute rine contractility in pregnancy? Am J Obstet Gynecol 2005; 192(4): 1304–1315. doi: 10.1016/ j. ajog.2005.01.040.

5. Pasqualini JR, Chetrite GS. The formation and transformation of hormones in maternal, placental and fetal compartments: bio logical implications. Horm Mol Biol Clin Investig 2016; 27(1): 11–28. doi: 10.1515/ hmbci-2016-0036.

6. Hill M, Parizek A, Cibula D et al. Steroid metabolome in fetal and maternal body fluids in human late pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 122(4): 114–132. doi: 10.1016/ j. jsbmb.2010.05.007.

7. Krone N, Hughes BA, Lavery GG et al. Gas chromatography/ mass spectrometry (GC/ MS) remains a pre-eminent discovery tool in clinical steroid investigations even in the era of fast liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC/ MS/ MS). J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 121(3–5): 496–504. doi: 10.1016/ j. jsbmb.2010.04.010.

8. Haneef J, Shaharyar M, Husain A et al. Application of LC–MS/ MS for quantitative analysis of glucocorticoids and stimulants in bio logical fluids. J Pharm Anal 2013; 3(5): 341–348. doi: 10.1016/ j.jpha.2013.03.005.

9. Marcos J, Renau N, Casals G et al. Investigation of endogenous corticosteroids profi les in human urine based on liquid chromatography tandem mass spectrometry. Anal Chim Acta 2014; 812: 92–104. doi: 10.1016/ j.aca.2013.12.030.

10. Dušková M, Kolátorová L, Šimková M et al. Steroid diagnostics of 21st century in the light of their new roles and analytical tools. Physiol Res 2020; 69(Suppl 2): S193–S203. doi: 10.33549/ physiolres.934517.

11. Yuan TF, Le J, Wang ST et al. An LC/ MS/ MS method for analyzing the steroid metabolome with high accuracy and from small serum samples. J Lipid Res 2020; 61(4): 580–586. doi: 10.1194/ jlr.D119000591.

12. Hill M, Hána V Jr, Velíková M et al. A method for determination of one hundred endogenous steroids in human serum by gas chromatography – tandem mass spectrometry. Physiol Res 2019; 68(2): 179–207. doi: 10.33549/ physiolres. 934124.

13. Pašková A. Úloha neuroaktivních steroidů v těhotenství a jejich význam v prenatální diagnostice. Disertační práce. Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze 2013.

14. Adamcová K, Kolátorová L, Škodová T et al. Steroid hormone levels in the peripartum period – differences caused by fetal sex and deli very type. Physiol Res 2018; 67(Suppl 3): S489–S497. doi: 10.33549/ physiolres.934019.

15. Ellis MJ, Livesey JH, Inder WJ et al. Plasma corticotropin-releasing hormone and unconjugated estriol in human pregnancy: gestational patterns and ability to predict preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 2002; 186(1): 94–99. doi: 10.1067/ mob.2002.119188.

16. Hill M, Parizek A, Kancheva R et al. Steroid metabolome in plasma from the umbilical artery, umbilical vein, maternal cubital vein and in amniotic fluid in normal and preterm labor. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 121(3–5): 594– 610. doi: 10.1016/ j.jsbmb.2009.10.012.

17. McLean M, Smith R. Corticotrophin-releasing hormone and human parturition. Reproduction 2001; 121(4): 493–501. doi: 10.1530/ rep. 0.1210493.

18. Ravanos K, Dagklis T, Petousis S et al. Factors implicated in the initiation of human parturition in term and preterm labor: a review. Gynecol Endocrinol 2015; 31(9): 679–683. doi: 10.3109/ 09513590.2015.1076783.

19. Linton EA, Woodman JR, Asboth G et al. Corticotrophin releasing hormone: its potential for a role in human myometrium. Exp Physiol 2001; 86(2): 273–281. doi: 10.1113/ eph8602183.

20. Grammatopoulos D, Thompson S, Hillhouse EW. The human myometrium expresses multiple isoforms of the corticotropin-releasing hormone receptor. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80(8): 2388–2393. doi: 10.1210/ jcem.80.8.7629235.

21. Zhu P, Tao FB, Jiang XM et al. Effect of intrahepatic cholestasis of pregnancy on the functions of hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis and adrenal cortex in normal neonates. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2010; 12(1): 5–8.

22. Pařízek A, Dušková M, Vítek L et al. The role of steroid hormones in the development of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Physiol Res 2015; 64(Suppl 2): S203–S209. doi: 10.33549/ physiolres.933117.

23. Pařízek A, Hill M, Dušková M et al. A comprehensive evaluation of steroid metabolism in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. PLoS One 2016; 11(8): e0159203. doi: 10.1371/ journal.pone.0159203.

24. Šimják P, Pařízek A, Vítek L et al. Fetal complications due to intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Perinat Med 2015; 43(2): 133–139. doi: 10.1515/ jpm-2014-0089.

25. Parker CR Jr, Everett RB, Quirk JG Jr et al. Hormone production during pregnancy in the primigravid patient. I. Plasma levels of progesterone and 5-alpha-pregnane-3,20-dione throughout pregnancy of normal women and women who developed pregnancy-induced hypertension. Am J Obstet Gynecol 1979; 135(6): 778–782.

26. Luisi S, Petraglia F, Benedetto C et al. Serum allopregnanolone levels in pregnant women: changes during pregnancy, at delivery, and in hypertensive patients. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(7): 2429–2433. doi: 10.1210/ jcem.85.7.6675.

27. Berkane N, Liere P, Oudinet JP et al. From pregnancy to preeclampsia: a key role for estrogens. Endocr Rev 2017; 38(2): 123–144. doi: 10.1210/ er.2016-1065.

28. Baud O, Berkane N. Hormonal changes associated with intra-uterine growth restriction: impact on the developing brain and future neurodevelopment. Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10: 179. doi: 10.3389/ fendo.2019.00 179.

29. Hirst JJ, Kelleher MA, Walker DW et al. Neuroactive steroids in pregnancy: key regulatory and protective roles in the foetal brain. J Steroid Biochem Mol Biol 2014; 139: 144–153. doi: 10.1016/ j.jsbmb.2013.04.002.

30. Hirst JJ, Palliser HK, Yates DM et al. Neurosteroids in the fetus and neonate: potential protective role in compromised pregnancies. Neurochem Int 2008; 52(4–5): 602–610. doi: 10.1016/ j.neuint.2007.07.018.

31. Hirst JJ, Yawno T, Nguyen P et al. Stress in pregnancy activates neurosteroid production in the fetal brain. Neuroendocrinology 2006; 84(4): 264–274. doi: 10.1159/ 000097990.

32. Deligiannidis KM, Kroll-Desrosiers AR, Mo S et al. Peripartum neuroactive steroid and -ami nobutyric acid profiles in women at-risk for postpartum depression. Psychoneuroendocrinology 2016; 70: 98–107. doi: 10.1016/ j. psyneuen.2016.05.010.

33. McEvoy K, Payne JL, Osborne LM. Neuroactive steroids and perinatal depression: a review of recent literature. Curr Psychiatry Rep 2018; 20(9): 78. doi: 10.1007/ s11920-018-09 37-4.

34. Hellgren C, Comasco E, Skalkidou A et al. Allopregnanolone levels and depressive symptoms during pregnancy in relation to single nucleotide polymorphisms in the allopregnanolone synthesis pathway. Horm Behav 2017; 94: 106–113. doi: 10.1016/ j.yhbeh.2017.06. 008.

35. Todorovic SM, Pathirathna S, Brimelow BC et al. 5beta-reduced neuroactive steroids are novel voltage-dependent blockers of T-type Ca2+ channels in rat sensory neurons in vitro and potent peripheral analgesics in vivo. Mol Pharmacol 2004; 66(5): 1223–1235. doi: 10.1124/ mol.104.002402.

36. Zorumski CF, Paul SM, Covey DF et al. Neurosteroids as novel antidepressants and anxiolytics: GABA-A receptors and beyond. Neurobio l Stress 2019; 11: 100196. doi: 10.1016/ j. ynstr.2019.100196.

37. Belelli D, Hogenkamp D, Gee KW et al. Reali sing the therapeutic potential of neuroactive steroid modulators of the GABAA receptor. Neurobio l Stress 2019; 12: 100207. doi: 10.1016/ j.ynstr.2019.100207.

38. Anker JJ, Carroll ME. The role of progestins in the behavioral effects of cocaine and other drugs of abuse: human and animal research. Neurosci Biobehav Rev 2010; 35(2): 315–333. doi: 10.1016/ j.neubio rev.2010.04. 003.

39. Good clinical practice network. Studie brexanolonu pro akutní syndrom respirační tísně v důsledku covid-19. 2021 [online]. Available from: https:/ / ichgcp.net/ cs/ clinical-trials-registry/ NCT04 537806.

40. Shaw JC, Dyson RM, Palliser HK et al. Neurosteroid replacement therapy using the allopregnanolone- analogue ganaxolone following preterm birth in male guinea pigs. Pediatr Res 2019; 85(1): 86–96. doi: 10.1038/ s41390-018-01 85-7.

41. Karasu T, Marczylo TH, Maccarrone M et al. The role of sex steroid hormones, cytokines and the endocannabinoid system in female fertility. Hum Reprod Update 2011; 17(3): 347–361. doi: 10.1093/ humupd/ dmq058.

42. Santoro A, Mele E, Marino M et al. The complex interplay between endocannabinoid system and the estrogen system in central nervous system and periphery. Int J Mol Sci 2021; 22(2): 972. doi: 10.3390/ ijms22020 972.

43. Chauhan SP, Scardo JA, Hayes E et al. Twins: prevalence, problems, and preterm births. Am J Obstet Gynecol 2010; 203(4): 305–315. doi: 10.1016/ j.ajog.2010.04.031.

44. Sentilhes L, Oppenheimer A, Bouhours AC et al. Neonatal outcome of very preterm twins: policy of planned vaginal or cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol 2015; 213(1): 73.e1–73.e7. doi: 10.1016/ j.ajog.2015.02.020.

45. Townsend R, Khalil A. Fetal growth restriction in twins. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2018; 49: 79–88. doi: 10.1016/ j.bpobgyn.2018.02.004.

46. Bamberg C, Hecher K. Update on twin-to-twin transfusion syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2019; 58: 55–65. doi: 10.1016/ j.bpobgyn.2018.12.011.

47. Canpolat FE, Yurdakök M, Korkmaz A et al. Birthweight discordance in twins and the risk of being heavier for respiratory distress syndrome. Twin Res Hum Genet 2006; 9(5): 659–663. doi: 10.1375/ 183242706778553372.

48. Tapp AL, Maybery MT, Whitehouse AJ. Evaluating the twin testosterone transfer hypothesis: a review of the empirical evidence. Horm Behav 2011; 60(5): 713–722. doi: 10.1016/ j.yhbeh.2011.08.011.

49. Cohen-Bendahan CC, van Goozen SH, Buitelaar JK et al. Maternal serum steroid levels are unrelated to fetal sex: a study in twin pregnancies. Twin Res Hum Genet 2005; 8(2): 173–177. doi: 10.1375/ 1832427053738764.

50. Talia C, Raja EA, Bhattacharya S et al. Testing the twin testosterone transfer hypothesis-intergenerational analysis of 317 dizygotic twins born in Aberdeen, Scotland. Hum Reprod 2020; 35(7): 1702–1710. doi: 10.1093/ humrep/ deaa091.

51. Kuijper EA, Twisk JW, Korsen T et al. Midpregnancy, perinatal, and neonatal reproductive endocrinology: a prospective cohort study in twins and singleton control subjects. Fertil Steril 2015; 104(6): 1527–1534. doi: 10.1016/ j. fertnstert.2015.08.016.

52. Thomas HV, Murphy MF, Key TJ et al. Pregnancy and menstrual hormone levels in mothers of twins compared to mothers of singletons. Ann Hum Biol 1998; 25(1): 69–75. doi: 10.1080/ 03014469800005432.

53. Pašková A, Pařízek A, Hill M et al. Steroid metabolome in the umbilical cord: is it necessary to differentiate between arterial and venous blood? Physiol Res 2014; 63(1): 115–126. doi: 10.33549/ physiolres.932624.

54. Doporučený postup České gynekologicko- porodnické společnosti. Vedení porodu vícečetného těhotenství. 2013 [online]. Dostupné z: https:/ / www.lekaridnes.cz/ wp-content/ uploads/ 2016/ 08/ p-2013-vedeni-poroduvicecetneho- tehotenstvi.pdf.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 3

2022 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se