Luteální podpora v programu IVF/ET


Luteal support in the IVF/ET programme

Objective:
The objective of this article is to review the recent information about luteal support in the IVF/ET programme.

Design:
Review article.

Conclusions:
The luteal phase support is a necessary part of treatment in stimulated cycles for IVF/ET.

Key words:
luteal phase support, IVF/ET.


Autoři: L. Michnová 1;  T. Rumpíková 2;  J. Dostál 1
Působiště autorů: Porodnicko-gynekologická klinika, FN a LF UP Olomouc, přednosta doc. MUDr. R. Pilka, Ph. D. 1;  Klinika reprodukční medicíny a gynekologie Zlín, vedoucí lékař prof. MUDr. L. Pilka, DrSc. 2
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2011; 76(2): 104-107

Souhrn

Cíl:
Cílem přehledového článku je prezentovat problematiku luteální podpory v programu IVF/ET.

Typ:
Přehledový článek.

Závěry:
Luteální podpora ve stimulovaných cyklech za účelem IVF/ET je nezbytnou součástí léčby.

Klíčová slova:
luteální podpora, IVF/ET.

ÚVOD

Přehledový článek pojednává o specifické potřebě užití luteální podpory v programu in vitro fertilizace (IVF) a embryotransferu (ET). Popisuje rozdíly mezi cyklem přirozeným a stimulovaným, uvádí současné možnosti luteální podpory v cyklech po kontrolované ovariální hyperstimulaci (COH) a cyklech substituovaných.

PŘIROZENÝ CYKLUS

Pro dosažení těhotenství jsou potřebné dva základní hormony, a to estradiol (E) a progesteron (P). Ve folikulární fázi přirozeného cyklu stimuluje hypofyzární folikulostimulační hormon (FSH) granulózové buňky Graafova folikulu k produkci E. Jeho hladina postupně narůstá, přičemž dosahuje vrcholu těsně před prudkým vzestupem luteinizačního hormonu (LH), který spouští ovulační děj.

Luteální fáze je definována jako období mezi ovulací a buď dosažením těhotenství, nebo nástupem menstruace [16]. Po ovulaci dochází k vaskularizaci rezi­duálních granulózových buněk kolabovaného folikulu a vzniká corpus luteum. Steroidní produkce v luteální fázi je závislá na pokračující produkci LH [12, 39]. Tvorba E a P vrcholí čtyři dny po ovulaci, pokračuje přibližně jeden týden a poklesne asi čtyři dny před následující menstruací. Produkce P je pulzatilní, přičemž jednotlivé pulzy nastupují co 1–4 hodiny. Koncetrace P v luteální fázi je až 40krát vyšší než koncentrace E, přičemž oba hormony synergicky připravují endometrium na implantaci a během těhotenství ho stabilizují [39].

Endometrium je hlavní cílovou tkání pohlavních hormonů. Endometriální cyklus je odrazem ovariálního cyklu a odpovídá jeho dvěma fázím odděleným ovulací. Hlavní vliv na zrání endometria, implantaci a udržení těhotenství má optimální souhra E a P [26]. Ve folikulární fázi endometrium proliferuje pod vlivem E produkovaného granulózovými buňkami rostoucího folikulu. Největší odpověď je ve žlázovém epitelu, kde je zaznamenána zvýšená mitotická aktivita a novotvorba kapilární sítě. Po ovulaci dochází v endometriu vlivem P produkovaného žlutým tělískem k jeho sekreční transformaci. Žlázky i spirální cévy se stáčejí a ve žlázovém epitelu se subnukleárně začínají objevovat intracytoplazmatické glykogenové vakuoly. Ty se přesunují ke žlázovému lumen a začíná aktivní sekrece glykoproteinů a peptidů do dutiny děložní. Během endometriální sekreční fáze je popsáno poměrně krátké období, kdy může dojít k implantaci a toto období je označováno jako implantační okno [19, 29].

Pokud dojde k otěhotnění, produkce P pokračuje díky stimulaci corpus luteum lidským choriovým gonadotropinem (hCG) [32]. Normální luteální funkce je předpokladem nejen úspěšné implantace embrya, ale i následného udržení těhotenství. Steroidogenezi žlutého tělíska začíná od 5. týdne těhotenství přebírat placenta [36] a plně ji převezme po 7. týdnu těhotenství [9].

SPECIFIKA STIMULOVANÉHO CYKLU

V době krátce po objevu IVF/ET se předpokládalo, že luteální fáze po COH je kratší a nedostatečná, a tím se zdůvodňovala nízká pravděpodobnost dosažení těhotenství [13, 38]. Ve stimulovaných cyklech, které jsou typické pro IVF/ET a ve kterých je k dosažení multifolikulárního vývoje užívána COH gonadotropiny, je luteální fáze odlišná od luteální fáze v přirozeném cyklu. Bylo prokázáno, že multifolikulární vývoj má sám o sobě vliv na délku luteální fáze [21]. Stimulace způsobuje po odběru oocytů tvorbu mnohočetných žlutých tělísek, takže hladiny E a P jsou v časné luteální fázi suprafyziologické. Relativní hyperestrinismus, který v negativní zpětné vazbě tlumí produkci LH v hypofýze, je pak považován za možný spouštěcí mechanismus předčasné luteolýzy [17]. Přesný mechanismus předčasné luteolýzy dosud nebyl detailně popsán a některé studie poukazují na nepřímý vliv E na corpus luteum [5, 20]. Každopádně trvání ovariální steroidní produkce po COH je o dva až tři dny kratší než v cyklech přirozených [39]. Časný pokles steroidní produkce byl proto důvodem k přijetí luteální podpory v léčbě neplodnosti metodami asistované reprodukce (AR) [14, 24]. Po zavedení agonistů gonadotrophin-releasing hormonu (GnRH-a) a antagonistů gonadotrophin-releasing hormonu (GnRH-ant.) do stimulačních protokolů, v nichž tyto zabraňují nežádoucímu předčasnému vzestupu LH, se stal problém krátké luteální fáze ještě významnější, takže luteální podpora je standardní součástí léčby po odběru oocytů a ET [4].

Nejdůležitější faktor pro udržení dostatečné produkce endogenního P ve stimulovaných cyklech je přítomnost hCG. Po indukci maturace oocytů aplikací exogenního hCG přetrvávají pod jeho vlivem corpora lutea do 6. dne po odběru oocytů a poté dochází k prudkému poklesu hladiny P [3]. Dojde-li po ET k otěhotnění, dochází od 8. dne po odběru oocytů k vzestupu hladiny endogenního hCG, a tím jsou corpora lutea opět stimulována k produkci P [4]. Z uvedeného vyplývá, že existuje přibližně 3denní interval, kdy je hladina progesteronu nedostatečná pro udržení těhotenství.

MOŽNOSTI LUTEÁLNÍ PODPORY

Luteální podpora může být prováděna v zásadě dvěma způsoby. Žlutá tělíska vzniklá po odběru oocytů mohou být podporována ve vlastní dostatečné produkci P nebo lze P podávat exogenně.

Lidský choriový gonadotropin (hCG)

Luteinizované granulózové buňky potřebují pro dostatečnou produkci steroidů stimulaci LH, ale endogenní hladiny LH jsou u pacientek po COH nízké. Podobně jako při náhradě LH vzestupu k indukci finální maturace oocytů před jejich odběrem pomocí hCG lze stimulovat žlutá tělíska pomocí opakovaných injekcí hCG. Začátkem 80. let se stala luteální podpora pomocí hCG logickým vyústěním snahy o kompenzaci luteální insuficience po COH [41]. Při užití hCG k luteální podpoře dochází ke zvýšení E i P a dále placentárního proteinu 14 [1], integrinu [22] a relaxinu, jejichž vyšší hladiny byly prokázány v období implantace [18]. Podle metaanalýzy Prittse je z pohledu dosažených klinických těhotenství užití hCG srovnatelně účinné jako intramuskulární nebo vaginální užití P [33] a nejnovější metaanalýza Nosarky dokonce prokázala vyšší účinnost hCG [30]. Tento slibný výsledek je do značné míry korigován zásadní nevýhodou užití hCG k luteální podpoře, a to zvýšeným rizikem rozvoje ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS) [2]. Užití hCG k luteální podpoře je třeba se vyhnout, pokud hladina E v den aplikace hCG přesáhne 2500–2700 pg/ml nebo pokud je počet folikulů více než 10 [16].

Progesteron

Csapo ve svých pracích poukázal na význam P během prvních týdnů těhotenství. V úvodní studii prokázal, že po odstranění corpus luteum před 7. týdnem gravidity dochází k potratu [9]. Současně také prokázal, že gravidita může být zachována i po luteektomii, pokud je podáván P [10].

P vyvolává sekreční transformaci estrogeny připraveného endometria, způsobuje lokální vazodilataci a snižuje kontraktilitu myometria. P k luteální podpoře po IVF/ET lze podávat perorálně, intramuskulárně, vaginálně, rektálně, sublingválně, transdermálně a nazálně. Z těchto možností jsou široce užívány pouze tři, a to perorální, intramuskulární a vaginální.

Progesteron perorálně

Vývoj mikronizačního procesu umožnil lepší absorpci perorálně podávaného progesteronu (Utrogestan). Primární průchod P játry po perorálním podání i tak vede k jeho významné degradaci, takže v oběhu cirkuluje nejvýše 10 % jako bioaktivní substance. Snaha navýšit perorálně podanou dávku P tak, aby bylo dosaženo požadované sérové hladiny k adekvátní podpoře endometria, vede u většiny pacientek ke známkám únavy a spavosti [39]. Ani po navýšení perorální dávky P však nedochází k sekreční transformaci endometria [7].

K překonání tohoto nedostatku byl do luteální podpory zaveden dydrogesteron (Duphaston). Jde o retroprogesteron s dobrou perorální dostupností, který nemá estrogenní ani androgenní účinky a zajišťuje sekreční transformaci endometria. I když klinické výsledky s lu­teál­ní podporou dydrogesteronem jsou srovnatelné s vaginálním užitím P [23], při užití dydrogesteronu je popisována neadekvátní sekreční transformace endometria [16].

Progesteron intramuskulárně

Při intramuskulárním podání je P aplikován s vysokou efektivitou a bez ztrát, s nimiž se setkáváme při perorálním podávání. Používané dávky se liší a pohybují se mezi 25–100 mg denně. Účinnost intramuskulárního podání P vyjádřená klinickými a probíhajícími těhotenstvími je minimálně srovnatelná [27] nebo i výhodnější než vaginální aplikace [33]. Intramuskulární způsob podání P je ovšem pro pacientky méně komfortní, neboť vyžaduje denní injekční podání a ne zcela vzácně způsobuje závažné vedlejší účinky jako alergické reakce v místě vpichu a tvorbu sterilních abscesů [35]. U jinak zdravých pacientek byl popsán i rozvoj eozinofilní pneumonie [6]. Z těchto důvodů není intramuskulární podání P k luteální podpoře doporučováno jako metoda první volby [16].

Progesteron vaginálně

Po aplikaci P vaginálně byl zjištěn přímý přestup P z pochvy do dělohy, který obchází jaterní metabolismus [11]. Byly zjištěny vysoké hladiny P v děloze a nízké v séru, což vedlo k poznání protiproudového výměnného mechanismu v cévách pochvy a dělohy [8]. V současné době jsou na trhu k dispozici dva preparáty mikronizovaného P určené pro vaginální aplikaci (Utrogestan, Crinone 8%). Utrogestran je užíván k luteální podpoře vaginální cestou, i když původně byl vyvinut pro perorální užití. Podávají se třikrát denně dvě tobolky (600 mg/den). Crinone 8% progesteronový gel je první preparát specificky určený pro vaginální užití. Podává se jedenkrát denně (90 mg/den).

Vaginální podání poskytuje řadu důležitých výhod, přičemž je minimálně tak efektivní jako intramuskulární podání [27], je přijatelnější pro pacientky, nevyžaduje speciální pomůcky a vzácně způsobuje alergické reakce. Pokud byly porovnány Utrogestan a Crinone 8%, nebyl mezi nimi zjištěn rozdíl v účinnosti, ale pacientky lépe snášely Crinone 8% [28, 37]. Z těchto důvodů je vaginální podání P k luteální podpoře metodou první volby.

Progesteron a estradiol

Corpus luteum produkuje 2 základní hormony, progesteron a estradiol. Úloha P v luteální podpoře je jasně potvrzena. Nebylo však dosud potvrzeno, že přidání E k luteální podpoře po COH by zvyšovalo pravděpodobnost otěhotnění. Farhi sice v roce 2000 prokázal, že přidání E by mohlo být přínosné po COH v dlouhém protokolu s GnRH-a [15], přesto metaanalýza z roku 2008 uvádí, že přidání E k P k luteální podpoře nezvyšuje pravděpodobnost dosažení těhotenství po IVF/ET jak v cyklech s GnRH-a, tak ani s GnRH-ant. [25].

Doba trvání luteální podpory

Do současné doby nebyl všeobecně přijat konsenzus, do kdy je nezbytně nutné pokračovat v luteální podpoře během těhotenství po COH. Studie z roku 2002 vyhodnotila, zda prodloužení luteální podpory během časné gravidity má dopad na počet porodů po IVF/ET. Výsledky ukázaly na to, že luteální podpora by mohla být dostačující do stanovení hCG a její prodloužení v časné graviditě nemá vliv na potratovost a počet porodů [31]. Zdá se, že podávání P v časné graviditě po IVF pouze oddálí potrat, ale nezvýší poměr živě narozených dětí [34]. Přes tato fakta je luteální podpora běžně podávána od 10 dnů až do 12. týdne gravidity [33].

ZÁVĚR

Příčinou insuficience luteální fáze po COH jsou suprafyziologické hladiny hormonů. Luteální podpora pomocí hCG nebo P ve stimulovaných cyklech za účelem IVF/ET je nezbytnou součástí léčby. Užití hCG je spojeno s vyšším rizikem OHSS. Mikronizovaný progesteron užívaný perorálně je omezeně účinný, vaginální a intramuskulární aplikace P má srovnatelnou účinnost. Dosud nebyl prokázán benefit přidání E v luteální podpoře.

MUDr. Lucie Michnová
Porodnicko-gynekologická klinika
FN a LF UP
I. P. Pavlova 6
775 00 Olomouc


Zdroje

1. Anthony, FW., Smith, EM., Gadd, SC., et al. Placental protein 14 secretion during in vitro fertilization cycles with and without human chorionic gonadotropin for luteal support. Fertil Steril, 1993, 59, 1, p. 187-191.

2. Araujo, E. Jr., Bernardini, L., Frederick, JL., et al. Prospec­tive randomized comparison of human chorionic gonadotropin versus intramuscular progesterone for luteal-phase support in assisted reproduction. J Assist Reprod Genet, 1994, 11, 2, p. 74‑78.

3. Beckers, NG., Laven, JS., Eijkemans, MJ., Fauser, BC. Follicular and luteal phase characteristics following early cessation of gonadotrophin-releasing hormone agonist during ovarian stimulation for in-vitro fertilization. Hum Reprod, 2000, 15, 1, p. 43-49.

4. Beckers, NG., Macklon, NS., Eijkemans, MJ., et al. Non­supple­mented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and GnRH antagonist cotreatment. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, 9, p. 4186-4192.

5. Beckers, NG., Platteau, P., Eijkemans, MJ., et al. The early luteal phase administration of estrogen and progesterone does not induce premature luteolysis in normo-ovulatory women. Eur J Endocrinol, 2006, 155, 2, p. 355-363.

6. Bouckaert, Y., Robert, F., Englert, Y., et al. Acute eosinophilic pneumonia associated with intramuscular administration of progesterone as luteal phase support after IVF: case report. Hum Reprod, 2004, 19, 8, p. 1806-1810.

7. Bourgain, C., Devroey, P., Van Waesberghe, L., et al. Effects of natural progesterone on the morphology of the endometrium in patients with primary ovarian failure. Hum Reprod, 1990, 5, 5, p. 537-543.

8. Cicinelli, E., de Ziegler, D., Bulletti, C., et al. Direct transport of progesterone from vagina to uterus. Obstet Gynecol, 2000, 95, 3, p. 403-406.

9. Csapo, AI., Pulkkinen, MO., Ruttner, B., et al. The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance. I. Preliminary studies. Am J Obstet Gynecol, 1972, 112, 8, p. 1061-1067.

10. Csapo, AI., Pulkkinen, MO., Wiest, WG. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients. Am J Obstet Gynecol, 1973, 115, 6, p. 759-765.

11. de Ziegler, D., Seidler, L., Schärer, E., et al. Non-oral administration of progesterone: experiences and possibilities of the transvaginal route. Praxis, 1995, 84, 5, p.127-133.

12. Devoto, L., Vega, M., Kohen, P., et al. Endocrine and paracrine-autocrine regulation of the human corpus luteum during the mid-luteal phase. J Reprod Fertil, 2000, suppl., 55, p. 13-20.

13. Edwards, RG. An introduction to Bourn Hall: the biomedical backround of the Bourn Hall Clinic. In Brinsden, P. (ed.) Textbook of in vitro fertilization and assisted reproduction. 3rd ed. London: Informa Healthcare, 2007, p. 1-7.

14. Edwards, RG., Steptoe, PC., Purdy, JM. Establishing full-term human pregnancies using cleaving embryos grown in vitro. Br J Obstet Gynaecol, 1980, 87, 9, p. 737-756.

15. Farhi, J., Weissman, A., Steinfeld, Z., et al. Estradiol supplementation during the luteal phase may improve the pregnancy rate in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles. Fertil Steril, 2000, 73, 4, p. 761-766.

16. Fatemi, HM., Popovic-Todorovic, B., Papanikolaou, E., et al. An update of luteal phase support in stimulated IVF cycles. Hum Reprod Update, 2007, 13, 6, p. 581-590.

17. Fauser, BC., Devroey, P. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and luteal phase consequences. Trends Endocrinol Metab, 2003, 14, 5, 236-242.

18. Ghosh, D., Stewart, DR., Nayak, NR., et al. Serum concentrations of oestradiol-17beta, progesterone, relaxin and chorionic gonadotrophin during blastocyst implantation in natural pregnancy cycle and in embryo transfer cycle in the rhesus monkey. Hum Reprod, 1997, 12, 5, p. 914-920.

19. Harper, MJ. The implantation window. Baillieres Clin Obstet Gynaecol, 1992, 6, 2, p. 351-371.

20. Hild-Petito, S., Fazleabas, AT. Expression of steroid receptors and steroidogenic enzymes in the baboon (Papio anubis) corpus luteum during the menstrual cycle and early pregnancy. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 3, p. 955-962.

21. Hohmann, FP., Laven, JS., de Jong, FH., et al. Low-dose exogenous FSH initiated during the early, mid or late follicular phase can induce multiple dominant follicle development. Hum Reprod, 2001, 16, 5, p. 846-854.

22. Honda, T., Fujiwara, H., Yamada, S., et al. Integrin alpha5 is expressed on human luteinizing granulosa cells during corpus luteum formation, and its expression is enhanced by human chorionic gonadotrophin in vitro. Mol Hum Reprod, 1997, 3, 11, p. 979-984.

23. Chakravarty, BN., Shirazee, HH., Dam, P., et al. Oral dydro­gesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomised study. J Steroid Biochem Mol Biol, 2005, 97, 5, p. 416-420.

24. Jones, HW. Jr., Jones, GS., Hodgen GD., Rosenwaks, Z. (eds.) IVF-Norfolk. 1st ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1986, 232 p.

25. Kolibianakis, EM., Venetis, CA., Papanikolaou, EG., et al. Estrogen addition to progesterone for luteal phase support in cycles stimulated with GnRH analogues and gonadotrophins for IVF: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod, 2008, 23, 6, p. 1346-1354.

26. Lejeune, B., Camus, M., Deschacht, J., Leroy, F. Differences in the luteal phases after failed or successful in vitro fertilization and embryo replacement. J In Vitro Fert Embryo Transf, 1986, 3, 6, p. 358-365.

27. Levine, H. Luteal support in IVF using the novel vaginal progesterone gel Crinone 8%: results of an open-label trial in 1184 women from 16 US centers. Fertil Steril, 2000, 74, 4, 836-837.

28. Ludwig, M., Schwartz, P., Babahan, B., et al. Luteal phase support using either Crinone 8% or Utrogest: results of a prospective, randomized study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2002, 103, 1, p. 48-52.

29. Minas, V., Loutradis, D., Makrigiannakis, A. Factors controlling blastocyst implantation. Reprod Biomed Online, 2005, 10, 2, p. 205-216.

30. Nosarka, S., Kruger, T., Siebert, I., Grové, D. Luteal phase support in in vitro fertilization: meta-analysis of randomized trials. Gynecol Obstet Invest, 2005, 60, 2, p. 67-74.

31. Nyboe Andersen, A., Popovic-Todorovic, B., Schmidt, KT., et al. Progesterone supplementation during early gestations after IVF or ICSI has no effect on the delivery rates: a randomized controlled trial. Hum Reprod, 2002, 17, 2, p. 357-361.

32. Penzias, AS. Luteal phase support. Fertil Steril. 2002, 77, 2, p. 318-323.

33. Pritts, EA., Atwood, AK. Luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials. Hum Reprod, 2002, 17, 9, p. 2287-2299.

34. Proctor, A., Hurst, BS., Marshburn, PB., et al. Effect of progesterone supplementation in early pregnancy on the pregnancy outcome after in vitro fertilization. Fertil Steril, 2006, 85, 5, p. 1550-1552.

35. Propst, AM., Hill, JA., Ginsburg, ES., et al. A randomized study comparing Crinone 8% and intramuscular progesterone supplementation in in vitro fertilization-embryo transfer cycles. Fertil Steril, 2001, 76, 6, p. 1144-1149.

36. Scott, R., Navot, D., Liu, HC., Rosenwaks, Z. A human in vivo model for the luteoplacental shift. Fertil Steril, 1991, 56, 3, p. 481-484.

37. Simunic, V., Tomic, V., Tomic, J., Nizic D. Comparative study of the efficacy and tolerability of two vaginal progesterone formulations, Crinone 8% gel and Utrogestan capsules, used for luteal support. Fertil Steril, 2007, 87, 1, p. 83-87.

38. Smitz, J., Devroey, P., Camus, M., et al. The luteal phase and early pregnancy after combined GnRH-agonist/HMG treatment for superovulation in IVF or GIFT. Hum Reprod, 1988, 3, 5, p. 585-590.

39. Toner, JP. The luteal phase: luteal support protocols. In Gardner, DK., Weissman, A., Howles, CM., et al. (eds.) Textbook of assisted reproductive techniques. 2nd ed. London: Tailor & Francis, 2004, p. 639-650.

40. Vande Wiele, RL., Bogumil, J., Dyrenfurth, I., et al. Mechanisms regulating the menstrual cycle in women. Recent Prog Horm Res, 1970, 26, p. 63-103.

41. Whelan, JG. 3rd, Vlahos, NF. The ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril, 2000, 73, 5, p. 883-896.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína
Článek Editorial

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 2

2011 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se