Prokázané klinické účinky rekombinantních gonadotropinů v porovnání s urinárními v indukci ovulace


Clinical effects of recombinant versus urinary gonadotropins in ovulation induction

Objective:
To present an overview of trials and discussion focused on the clinical characteristics of recombinant gonadotropins compared with urinary ones in ovulation induction.

Subject:
Review article.

Setting:
Sanatorium Pronatal, Prague.

Subject and method:
The subject of the study is to compare the clinical characteristics of recombinant gonadotropins versus urinary ones focused on the daily dose of FSH achieving FSH threshold and the risk of multifollicular development in ovulation induction before intrauterine insemination, number of follicles and oocytes, the risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), total consumption of FSH, cost effectiveness and expected pregnancy rate during in vitro fertilization technique.

The method is a MEDLINE research of articles from 1994 to 2010.

Conclusions:

Data demonstrates that recombinant FSH (rFSH) offers higher ovarian responce, less consumption of gonadotropins, lower risk of complications (multiple pregnancy and OHSS) compared with urinary FSH (uFSH). Expected pregnancy rate is probably comparable.

Key words:
ovulation induction, gonadotropins, recombinant FSH, urinary FSH, OHSS.


Autoři: R. Středa 1,2,3,4;  D. Koryntová 2;  T. Mardešič 1,2;  V. Sobotka 1,2;  J. Sobotková 3,4
Působiště autorů: Sanatorium Pronatal, Praha, vedoucí lékař doc. MUDr. T. Mardešič, CSc. 1;  Sanatorium Pronatal Plus, Praha, vedoucí lékař MUDr. D. Koryntová, CSc. 2;  Pardubická krajská nemocnice a. s., přednosta doc. MUDr. M. Košťál, CSc. 3;  Fakulta zdravotnických studií, Univerzita Pardubice 4
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2011; 76(2): 108-113

Souhrn

Cíl:
Podat přehled o studiích a diskusích zabývajících se srovnáním klinických účinků rekombinantních a urinárních gonadotropinů.

Typ studie:
Rešeršní práce.

Název a sídlo pracoviště:
Sanatorium Pronatal, Praha.

Předmět a metoda rešerše:

Předmětem práce je srovnání klinických účinků rekombinantních a urinárních gonadotropinů se zaměřením na nezbytnou denní dávku pro dosažení FSH threshold (účinná hladina FSH) a pravděpodobnost monofolikulárního vývoje u indukce ovulace pro intrauterinní inseminaci; počet folikulů a oocytů, riziko ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS), spotřebu gonadotropinů, ekonomickou efektivitu léčby a očekávanou pravděpodobnost dosažení těhotenství v programu mimotělního oplodnění.

Metodou rešerše je analýza článků uveřejněných v MEDLINE od 1994 do 2010.

Závěr:

Randomizované studie i metaanalýzy potvrzují při použití rekombinantních gonadotropinů větší ovariální odpověď, nižší spotřebu gonadotropinů, nižší riziko komplikací (vícečetné těhotenství a OHSS) v porovnání s urinárními gonadotropiny. Očekávaný těhotenský index je pravděpodobně srovnatelný.

Klíčová slova:
indukce ovulace, gonadotropiny, rekombinantní FSH, urinární FSH, OHSS.

ÚVOD

Cílem indukce ovulace v programu intrauterinních inseminací i mimotělního oplodnění je zajištění adekvátního počtu kvalitních vajíček při minimalizaci komplikací (především riziko OHSS) [25]. Výběr stimulačního protokolu a léčivého přípravku je založený na znalosti složení produktu, aplikační formy a očekávaných klinických účincích. V současnosti nabídka gonadotropinů zahrnuje jak gonadotropiny urinární, tak i rekombinantní.

Urinární gonadotropiny jsou historicky starší, obsahují folikulostimulační hormon (FSH), luteinizační hormon (LH) i další skupiny proteinů. Zdrojem urinárních gonadotropinů je moč postmenopauzálních žen. Jsou aplikovány po ampulích obsahujících 75 IU FSH.

Rekombinantní gonadotropiny byly vyvinuty později na základě rozvoje biotechnologií. Obsahují pouze FSH. Aplikace rekombinantních gonadotropinů je možná ve formě tzv. pera s jemným dávkováním (např. 25, 50 IU, popř. 33 IU). Obě skupiny gonadotropinů detailně popsal Brinsden [6] již v roce 1999. Biotechnologiemi vznikají i rekombinantní LH, popř. hCG, které taktéž řadíme mezi gonadotropiny.

Pro léčbu žen s anovulací I. typu podle WHO (charakterizovaný nedostatkem FSH i LH) je nezbytné podání jak FSH, tak i LH [15, 25]. Proto se používají urinární přípravky nebo jejich rekombinantní deriváty (rFSH společně s rLH). Pro léčbu žen s anovulací II. typu podle WHO (normogonadotropní anovulace) je již podle Gardnera [15] výběr přípravku zásadní. Gonadotropiny jsou vždy doporučovány až po selhání účinku klomifencitrátu (lék první volby) [15, 25].

V naší práci se soustředíme na tyto účinky gonadotropinů:

Indukce ovulace pro intrauterinní inseminaci

  1. Denní dávka pro dosažení FSH threshold a celková spotřeba FSH.
  2. Pravděpodobnost monofolikulárního vývoje.
  3. Těhotenský index rFSH vs. uFSH.

Indukce ovulace v programu mimotělního oplodnění (IVF, ICSI)

  1. Počet získaných oocytů a kvalita embryí.
  2. Očekávaný těhotenský index.
  3. Riziko vzniku OHSS.
  4. Celková spotřeba a doba aplikace FSH.
  5. Ekonomická efektivita léčby (cost effectiveness) a spokojenost klientů.
  6. Biologická účinnost rFSH vs. uFSH.

INDUKCE OVULACE PRO INTRAUTERINNÍ INSEMINACI

1. Nižší nezbytná denní dávka pro dosažení FSH threshold a celková spotřeba FSH

Cílem indukce ovulace u žen s chronickou anovulací je zajištění vývoje jednoho folikulu a mono-ovulace [25]. Existuje představa o aplikaci nezbytné dávky FSH, která podpoří proces selekce folikulů a zajistí vývoj preovulačního folikulu (FSH treshold). Tento koncept doporučuje pomalé zvyšování dávky gonadotropinů („step-up“ protokol) k podpoře vývoje jednoho nebo omezeného počtu FSH senzitivních folikulů.

První prací, která se zabývá úvodní dávkou gonadotropinů pro indukci ovulace, je Hayden et al. [18] již z roku 1999. Hayden doporučuje úvodní dávku rFSH 50 IU denně, tedy nižší než standardních 75 IU u urinárních gonadotropinů. Indikací pro tuto léčbu byla neplodnost anovulace typu II podle WHO s prokázanou klomifencitrát rezistencí. I při této dávce byl pozorován ovariální hyperstimulační syndrom u 4 pacientů.

Dále Hugues et al. [21] v roce 2001 prokázal FSH treshold 70,4 IU u rFSH vs. 86,5 IU u urinárních gonadotropinů (p<0,05). U 64 cyklů sledoval růst folikulů nad 10 mm při použití zvyšujících se dávek gonadotropinů.

Také Keck [25] hovoří o nižší denní dávce FSH při použití rekombinantního FSH pro dosažení FSH treshold vs. urinární FSH. Tyto skutečnosti potvrzují již dříve publikované zprávy o in vitro prokázané vyšší bioefektivitě rekombinantních FSH přípravků.

V roce 2003 publikované randomizované multicentrické studii španělských pracovišť [23] Isaza prokázal při iniciální dávce 100 IU rFSH vs. 150 IU uFSH celkovou spotřebu 799 IU vs. 1293 IU (p<0,001). Autor porovnával 118 cyklů s rFSH a 106 cyklů uFSH a pozoroval počet folikulů 2,9 vs. 3,7 resp. V dalších velkých randomizovaných studiích [16, 17] v roce 2004 Gerli prokázal nižší spotřebu rFSH vs. uFSH (589 IU vs. 809 IU a 596 IU vs. 815 IU). Práce zahrnovaly soubory 182 a 197 žen.

2. Vyšší pravděpodobnost monofolikulárního vývoje s nižším rizikem OHSS i vícečetného těhotenství u PCO syndromu

Indukce ovulace u PCO syndromu je spojena s rizikem multifolikulárního vývoje, rozvoje OHSS a vícečetného těhotenství. V prevenci komplikací se kromě složení přípravku ukazuje i důležitost aplikačních forem gonadotropinů, které umožňují jejich nízké dávkování.

Řada studií, např. Kettel et al. [26] v roce 2004, Messinis [30] v roce 2005, Leader [27] v roce 2006 apod., prokazují význam pouze o 25 IU zvýšení dávky rFSH v porovnání s 75 IU ampulemi u urinárních gonadotropinů na dosažení vysoké pravděpodobnosti vývoje jednoho folikulu (95 %) u žen s PCO syndromem. Tuto skutečnost potvrzuje i Keck [25]. Podařilo se tak snížit riziko OHSS z 14 % na 0,14 %!

I další práce, např. Balash et al. [3] již v roce 1994, multicentrická randomizovaná studie Coeling et al. [9] v roce 1998 (European Puregon Collaborative Anovulation Study Group), Homburg et al. [19] v roce 1999, Calaf et al. [7], Christin-Maitre [8] oba v roce 2003, Papageorgiou [34] v roce 2004, Hugues et al. [22], Ragni et al. [37] oba v roce 2006 a další potvrzují význam „step- up“ protokolu – tedy postupného zvyšování dávky rFSH pro zamezení nadměrné ovariální odpovědi a dosažení vysoké úspěšnost v programu intrauterinních inseminací.

Mezi další randomizované studie, které dále porovnávají rFSH vs. uFSH v léčbě žen s anovulací WHO II a s prokázanou klomifencitrát rezistencí patří Platteau et al. [36] z roku 2006. Ve skupinách 93 vs. 91 žen resp. dosáhl v 85 % ovulace a ve skupině rFSH statisticky významně větší počet folikulů.

3. Vyšší těhotenský index rFSH vs. uFSH

Práce Demirol et al. [14] z roku 2007 jasně prokázala u 241 žen s idiopatickou sterilitou vyšší úspěšnost v programu intrauterinních inseminací 25,9 % vs. 13,8 % u žen léčených rFSH vs. uFSH (p<0,05).

INDUKCE OVULACE V PROGRAMU MIMOTĚLNÍHO OPLODNĚNÍ (IVF, ICSI)

Rekombinantní FSH je jediným typem gonadotropinů, jehož vysoký účinek byl opakovaně prokázán jak v dlouhých GnRH agonistických, tak i v GnRH antagonistických protokolech.

Metaanalýzy studií u dlouhého GnRH agonistického protokolu Daya z roku 1999 [11], z roku 2000 [12] a nejnověji i z roku 2007 [13] opakovaně prokázaly vyšší úspěšnost léčby ve skupině žen léčených rFSH. Práce [13] analyzuje studie publikované v letech 1985 až 1999, kdy celkové odds ratio pro klinické těhotenství na léčebný cyklus byl 1,21 pro rFSH.

Dalšími metaanalýzami jsou Cochrane metaanalýzy Van Wely et al. z roku 2003 [41, 42] srovnávající efektivitu použití obou přípravků. Nebyly prokázány odlišnosti v očekávané pravděpodobnosti dosažení těhotenství. V té době ještě nebylo tolik kvalitních studií, které by zajistily potřebná data pro metaanalýzu, proto autor konstatuje, že další studie jsou nezbytné.

Systematický souhrn dlouhých GnRH agonistických protokolů porovnávající urinární a rekombinantní gonadotropiny publikoval Coomarasamy et al. v roce 2008 [10]. Hodnotil výsledky 7 studií, které zahrnovaly 2159 randomizovaných žen. Velikosti souborů u jednotlivých studií byly hodně odlišné, nejmenší studie zahrnovala 20 žen, největší 368 žen v jedné skupině. Všechny studie se striktně vyhýbaly léčbě žen s body mass index (BMI) nad 27 a PCO syndromem, tedy s větším počtem antrálních folikulů a nadbytkem LH v bazálním hormonálním profilu. Žádná ze 7 studií neprokázala statisticky významné rozdíly při podání rFSH vs. uFSH v dávce gonadotropinů, spontánního abortu, mnohočetného těhotenství, rizika zrušení cyklu. Bylo pozorováno zvýšení rizika OHSS 1,39 u žen léčených urinárními gonadotropiny. Přestože autoři v metaanalýze pozorovali vyšší pravděpodobnost porodu živého plodu (live birth rate) o 4 % při podání uFSH, sami v závěru upozorňují na limity metaanalýzy a zdůrazňují, že závěry by neměly být přehnaně interpretovány.

Poslední významnou metaanalýzu vytvořil Al-Inany v roce 2009 [1]. V 6 studiích u 2371 žen léčených IVF prokázal statisticky nevýznamné rozdíly v úspěšnosti ve skupinách rFSH vs. uFSH.

V žádné metanalýze se neuplatňují výsledky kryocyklů, a tím ani kumulativního těhotenského indexu (součet těhotenství vzniklých po transferu čerstvých embryí i kryoembryotransferů).

Nejčastěji citovanou studií u dlouhého GnRH agonistického protokolu je randomizovaná prospektivní multicentrická studie [31] Outa z roku 1995. Jde o největší randomizovanou studii té doby. Práce probíhala na 18 pracovištích a zahrnovala 585 randomizovaných žen ve skupině léčených rFSH vs. 396 žen ve skupině léčených uFSH. Práce hodnotí rFSH jako více účinný gonadotropin v porovnání s urinárním v indukci multifolikulárního vývoje a dosažení těhotenství v dlouhém GnRH agonistickém protokolu.

U GnRH antagonistického protokolu byla publikována pouze jedna studie, která porovnává rFSH vs. uFSH. Jde o studii Bosch et al. z roku 2008 [5], zahrnující 280 žen mladších 37 let, s pravidelným menstruačním cyklem 25–35 dní, BMI < 30 kg/m2, FSH ≤ 10 IU/l. Jde opět o skupinu žen, u kterých nebyl prokázán PCO syndrom. Stimulace probíhala počáteční dávkou 225 IU FSH, která byla modifikována podle ovariální odpovědi. Studie prokazuje vyšší ovariální odpověď u žen léčených rFSH vs. uFSH (počet oocytů 14,4 +/- 8,1 versus 11,3 +/- 6,0 a počet MII oocytů 9,7 +/- 6,0 versus 7,8 +/- 4,0). Autor nabízí vysvětlení, že nižší počet získaných oocytů ve skupině uFSH souvisí s nadbytkem LH ve folikulární fázi a indukci atrézie folikulů. Současně byly pozorovány odlišnosti hormonálních parametrů během stimulace (hladiny estradiolu byly vyšší na konci stimulace ve skupině uFSH (p = 0,02)) bez ohledu na fakt, že počet folikulů byl u této skupiny nižší. Autor konstatuje, že produkce estradiolu u vyvíjejícího se folikulu je významně vyšší ve skupině uFSH. Implantační index a riziko abortu byly stejné (bez statistické odlišnosti) u obou druhů gonadotropinů, pravděpodobnost klinického těhotenství byla 32,1 vs. 35,0 % (ns).

1. Větší počet získaných oocytů a kvalita embryí

V dříve zmiňované randomizované prospektivní multicentrické studii [31] Out již v roce 1995 prokazuje, že počet oocytů je 10,84 vs. 8,95 (p<0,001) při užití rFSH vs. uFSH v dlouhém GnRH agonistickém protokolu.

Randomizovaná studie MERIT Andersena et al. z roku 2006 [2] shrnuje vyšší počet oocytů 11,8 vs. 10,0 (p<0,001) u rFSH vs. uFSH. Studie zahrnovala data od 363 žen. I tato studie porovnávala údaje od žen mladších 37 let, s pravidelným menstruačním cyklem 25-35 dní, s očekávaným ovulačním cyklem a BMI < 30 kg/m2.

I další randomizovaná prospektivní práce Hompes et al. [20] z roku 2008 v dlouhém GnRH agonistickém protokolu prokazuje počet oocytů 10,6 vs. 7,8 (statisticky významné) ve skupině rFSH vs. uFSH.

I v GnRH antagonistickém protokolu již zmíněná studie Bosch et al. z roku 2008 [5] prokazuje vyšší ovariální odpověď (větší počet získaných oocytů) u žen léčených rFSH vs. uFSH – 14,4 +/- 8,1 vs. 11,3 +/- 4,0 oocytů (p = 0,001) resp.

Práce Ziebe et al. [43] z roku 2007 hodnotila kvalitu 7535 embryí v den 3 jak místním embryologem, tak i centrálně. Ve skupinách rFSH vs. uFSH byla ve 24 % vs. 25 % transferována embrya top kvality a těhotenský index byl 22 % vs. 27 %, statisticky nevýznamný.

2. Vyšší těhotenský index (pravděpodobnost otěhotnění daná počtem dosažených těhotenství na počet realizovaných embryotransferů)

V již zmíněné randomizované prospektivní multicentrické studii Outa [31] byl dosažen těhotenský index 25,97 % vs. 22,02 % (p = 0,05) při užití rFSH vs. uFSH.

Ve studii Jansen et al. z roku 1998 [24] byl prokázán těhotenský index 22,2 % vs. 17,1 % resp. Práce zahrnovala ženy s převážně s tubárním faktorem s vyloučením andrologického faktoru neplodnosti!

3. Nižší riziko vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu

Lunenfeld [29] v roce 1999 udává riziko ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS) 5,6 % ve skupině žen léčených depotní formou dlouhého GnRH agonistického protokolu s urinárními gonadotropiny. Tento údaj se používá pro srovnání s moderními léčebnými postupy. Dostupné výsledky studií ukazují nižší riziko vzniku OHSS při použití rekominantních gonadotropinů v porovnání s gonadotropiny urinárními.

Užití rFSH v již zmíněné randomizované studii MERIT Andersena et al. z roku 2006 [2] vedlo ke snížení rizika OHSS 3 % vs. 4 % ve skupině žen léčených rFSH vs. uFSH, resp. Obě skupiny byly léčené dlouhým protokolem s krátkodobě působícími GnRH analogy. Riziko těžkého průběhu OHSS bylo 0,5 % vs. 0,8 % resp., tedy opět vyšší ve skupině urinárních gonadotropinů.

Použití rFSH v indukci ovulace s minimalizací rizika vzniku OHSS je významné u žen s PCO syndromem a zvláště s prokáznou klomifencitrát rezistencí. Tato skupina žen nebývá často předmětem klinických studií a nebyla zařazena ani do studie MERIT.

Cochrane metaanalýza Bayram et al. z roku 2001 [4] udává odds ratio 1,55 (95 % CI 0,50, 4,84) uFSH vs. rFSH resp. a prokazuje vyšší riziko vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu u žen s PCO syndromem a klomifencitrát rezistencí léčených uFSH.

4. Nižší celková spotřeba a kratší doba aplikace FSH

V již zmíněné studii Outa z roku 1995 [31] byla celková spotřeba FSH 2138 IU vs. 2385 IU (p<0,001) při užití rFSH vs. uFSH.

Metaanalýza Day z roku 2000 [12] prokázala nižší spotřebu FSH o 406 IU ve skupině žen léčených rFSH vs. uFSH.

V opět zmiňované randomizované prospektivní multicentrické studii Outa [31] byla aplikace FSH 10,7 dní vs. 11,3 dní (p<0,0001) při užití rFSH vs. uFSH. Studie jasně prokázala kratší dobu aplikace rFSH v porovnání s urinárním FSH.

5. Ekonomická efektivita léčby, kvalita života a vysoká spokojenost (compliance) klientů, kteří si aplikují rFSH za použití pera

V roce 2003 ve Španělsku publikovaná práce Romeu et al. [38] simuluje náklady na dosažení těhotenství u 100 000 pacientů. Studie udává náklady na dosažení těhotenství s rFSH 12 791 EUR vs. 13 007 EUR s uFSH (p<0,001). Výsledky studie potvrzují závěr, že léčba rekombinantním FSH je více ekonomicky efektivní v porovnání s urinárními FSH a nabízí vyšší pravděpodobnost dosažení těhotenství.

Další prací se stejným závěrem je i práce Palagiana et al. [32]. Léčba rekombinantními FSH léčivými přípravky nabízí vyšší ekonomickou efektivitu léčby porovnávajíce těhotenství ve 12. týdnu.

Sedbon [39] ve studii z roku 2006 zhodnotil použití pera pro aplikaci gonadotropinů jako zlepšení kvality života na základě zkušeností samotných žen. Aplikaci gonadotropinů perem hodnotí jako jednodušší, snazší a více přívětivou k pacientům.

Již v roce 2003 Platteau ve studii [35] zhodnotil aplikaci gonadotropinů perem jako snadnou a bezpečnou, více vhodnou a méně bolestivou pro pacienty. V randomizované studii porovnával aplikaci folitropinu beta perem s dříve používanými ampulemi u 200 žen.

Také Pang [33] ve studii z roku 2005 zhodnotil použití pera pro aplikaci gonadotropinů jako vysoce přesné a účinné, stejně tak snazší než dřívější systémy aplikace a méně bolestivé.

Stejně tak Somkuti et al. [40] v roce 2006 potvrdil tyto skutečnosti. 60 ze 61 pacientek by doporučilo pero jako systém aplikace gonadotropinů jiné ženě.

6. rFSH nabízí stejnou biologickou účinnost vs. batch to batch odlišnosti u urinárních gonadotropinů

Rekombinantní gonadotropiny díky odlišnému způsobu produkce vykazují odlišné složení v porovnání s urinárními produkty a nabízejí stejnoměrnou biologickou účinnost. V práci Levi Setti [28] z roku 2006 vysvětluje historii vzniku obou typů přípravků. Batch to batch odlišnosti u části pacientů (prokázané odlišnosti v biologické účinnosti u jednotlivých šarží přípravku) vedou buď k poddávkování (low respondering), nebo u druhé části pacientů k nadměrnému zatížení - předávkování (overresponding).

ZÁVĚR

Randomizované studie i metaanalýzy potvrzují při použití rekombinantních gonadotropinů větší ovariální odpověď, nižší spotřebu gonadotropinů a nižší riziko komplikací (vícečetné těhotenství a OHSS) v porovnání s urinárními gonadotropiny. Očekávaný těhotenský index je pravděpodobně srovnatelný.

MUDr. Robert Středa
Sanatorium Pronatal
Na Dlouhé mezi 4/12
147 00 Praha- Hodkovičky
rstreda@seznam.cz


Zdroje

1. Al Inany, HG., Abou-Setta, AM., Aboulghar, MA., et al. Highly purified hMG achieves better pregnancy rates in IVF cycles but not ICSI cycles compared with recombinant FSH: a meta-analysis. Gynecol Endocrinol, 2009, 25, p. 372-378.

2. Andersen, AN., Devroey, P., Arce, JC. Clinical outcome following stimulation with highly purified hMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial. Hum Reprod, 2006, 21, p. 3217-3227.

3. Balasch, J., Ballesca, JL., Pimentel, C., et al. Late low-dose pure follicle stimulating hormone for ovarian stimulation in intra-uterine insemination cycles. Hum Reprod, 1994, 9, p. 1863-1866.

4. Bayram, N., Wely, M. van d. Recombinant FSH versus urinary gonadotrophins or recombinant FSH for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2001.

5. Bosch, E., Vidal, C., Labarta, E., et al. Highly purified hMG versus recombinant FSH in ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists – a randomized study. Hum Reprod, 2008, 23, p. 2346-2351.

6. Brinsden, PR. A textbook of In Vitro Fertilization and Assisted Reproduction. New York: Parthenon Publishing, 1999, p. 94-107.

7. Calaf, AJ., Ruiz Balda, JA., Romeu, SA., et al. Ovulation induction with a starting dose of 50 IU of recombinant follicle stimulating hormone in WHO group II anovulatory women: the IO-50 study, a prospective, observational, multicentre, open trial. BJOG, 2003, 110, p. 1072-1077.

8. Christin-Maitre, S., Hugues, JN. A comparative randomized multicentric study comparing the step-up versus step-down protocol in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 2003, 18, p. 1626-1631.

9. Coelingh Bennink, HJ., Fauser, BC., Out, HJ. Recombinant follicle-stimulating hormone (FSH; Puregon) is more efficient than urinary FSH (Metrodin) in women with clomiphene citrate-resistant, normogonadotropic, chronic anovulation: a prospective, multicenter, assessor-blind, randomized, clinical trial. European Puregon Collaborative Anovulation Study Group. Fertil Steril, 1998, 69, p. 19-25.

10. Coomarasamy, A., Afnan, M., Cheema, D. van d, et al. Urinary hMG versus recombinant FSH for controlled ovarian hyperstimulation following an agonist long down-regulation protocol in IVF or ICSI treatment: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod, 2008, 23, p. 310-315.

11. Daya, S., Gunby, J. Recombinant versus urinary follicle stimu­lating hormone for ovarian stimulation in assisted reproduction. Hum Reprod, 1999, 14, p. 2207-2215.

12. Daya, S., Gunby, J. Recombinant versus urinary follicle stimulating hormone for ovarian stimulation in assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev, 2000.

13. Daya, S., Gunby, J. Recombinant versus urinary follicle stimulating hormone for ovarian stimulation in assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev, 2007.

14. Demirol, A., Gurgan, T. Comparison of different gonadotrophin preparations in intrauterine insemination cycles for the treatment of unexplained infertility: a prospective, randomized study. Hum Reprod, 2007, 22, p. 97-100.

15. Gardner, DK., Weissman, A., Howles, CM., Sho­ham, Z. Textbook of assisted reproductive techniques, 1st ed. London: Martin Dunitz, 2001, p. 425-446.

16. Gerli, S., Casini, ML., Unfer, V., et al. Ovulation induction with urinary FSH or recombinant FSH in polycystic ovary syndrome patients: a prospective randomized analysis of cost-effectiveness. Reprod Biomed Online, 2004, 9, p. 494-499.

17. Gerli, S., Casini, ML., Unfer, V., et al. Recombinant versus urinary follicle-stimulating hormone in intrauterine insemination cycles: a prospective, randomized analysis of cost effectiveness. Fertil Steril, 2004, 82, p. 573-578.

18. Hayden, CJ., Rutherford, AJ., Balen, AH. Induction of ovulation with the use of a starting dose of 50 units of recombinant human follicle-stimulating hormone (Puregon). Fertil Steril, 1999, 71, p. 106-108.

19. Homburg, R., Howles, CM. Low-dose FSH therapy for anovulatory infertility associated with polycystic ovary syndrome: rationale, results, reflections and refinements. Hum Reprod Update, 1999, 5, p. 493-499.

20. Hompes, PG., Broekmans, FJ., Hoozemans, DA., Schats, R. Effec­tiveness of highly purified human menopausal gonadotropin vs. recombinant follicle-stimulating hormone in first-cycle in vitro fertilization-intracytoplasmic sperm injection patients. Fertil Steril, 2008, 89, p. 1685-1693.

21. Hugues, JN., Bstandig, B., Bry-Gauillard, H., et al. Comparison of the effectiveness of recombinant and urinary FSH preparations in the achievement of follicular selection in chronic anovulation. Reprod Biomed Online, 2001, 3, p. 195-198.

22. Hugues, JN., Cedrin-Durnerin, I., Howles, CM., et al. The use of a decremental dose regimen in patients treated with a chronic low-dose step-up protocol for WHO Group II anovulation: a prospective randomized multicentre study. Hum Reprod, 2006, 21, p. 2817-2822.

23. Isaza, V., Requena, A., Garcia-Velasco, JA., et al. Recombinant vs. urinary follicle-stimulating hormone in couples undergoing intrauterine insemination. A randomized study. J Reprod Med, 2003, 48, p. 112-118.

24. Jansen, CA., van Os, HC., Out, HJ., Coelingh Bennink, HJ. A prospective randomized clinical trial comparing recombinant follicle stimulating hormone (Puregon) and human menopausal gonadotrophins (Humegon) in non-down-regulated in-vitro fertilization patients. Hum Reprod, 1998, 13, p. 2995-2999.

25. Keck, C., Tempfer, CB., Hugues, JN. Conservative infertility management. Informa Healthcare, 2007, p. 120-140.

26. Kettel, LM., Scholl, G., Bonaventura, L., et al. Evaluation of a pen device for self-administration of recombinant human FSH in clomiphene citrate-resistant anovulatory women undergoing ovulation induction. Reprod Biomed Online, 2004, 9, p. 373-380.

27. Leader, A. Improved monofollicular ovulation in anovulatory or oligo-ovulatory women after a low-dose step-up protocol with weekly increments of 25 international units of follicle-stimulating hormone. Fertil Steril, 2006, 85, p. 1766-1773.

28. Levi Setti, PE. The importance of consistent FSH delivery in infertility treatment. Reprod Biomed Online, 2006, 12, p. 493‑499.

29. Lunenfeld, B. GnRH Analoques - the state of the art at the millenium. The Parthenon Publishing Group, 1999, p. 1-64.

30. Messinis, IE. Ovulation induction: a mini review. Hum Reprod, 2005, 20, p. 2688-2697.

31. Out, HJ., Mannaerts, BM., Driessen, SG., Bennink, HJ. A prospective, randomized, assessor-blind, multicentre study comparing recombinant and urinary follicle stimulating hormone (Puregon versus Metrodin) in in-vitro fertilization. Hum Reprod, 1995, 10, p. 2534-2540.

32. Palagiano, A., Nesti, E., Pace, L. FSH: urinary and recombinant. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2004, 115, Suppl. 1:S30-S33.

33. Pang, SC. A pen injection device for self-administration of recombinant follicle-stimulating hormone for fertility treatments. Expert Rev Med Devices, 2005, 2, p. 27-32.

34. Papageorgiou, TC., Guibert, J., Savale, M., et al. Low dose recombinant FSH treatment may reduce multiple gestations caused by controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination. BJOG, 2004, 111, p. 1277-1282.

35. Platteau, P., Laurent, E., Albano, C., et al. An open, randomized single-centre study to compare the efficacy and convenience of follitropin beta administered by a pen device with follitropin alpha administered by a conventional syringe in women undergoing ovarian stimulation for IVF/ICSI. Hum Reprod, 2003, 18, p. 1200-1204.

36. Platteau, P., Andersen, AN., Balen, A., et al. Similar ovulation rates, but different follicular development with highly purified menotrophin compared with recombinant FSH in WHO Group II anovulatory infertility: a randomized controlled study. Hum Reprod, 2006, 21, p. 1798-1804.

37. Ragni, G., Caliari, I., Nicolosi, AE., et al. Preventing high-order multiple pregnancies during controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination: 3 years’ experience using low-dose recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril, 2006, 85, p. 619-624.

38. Romeu, A., Balasch, J., Ruiz Balda, JA., et al. Cost-effectiveness of recombinant versus urinary follicle-stimulating hormone in assisted reproduction techniques in the Spanish public health care system. J Assist Reprod Genet, 2003, 20, p. 294-300.

39. Sedbon, E., Wainer, R., Perves, C. Quality of life of patients undergoing ovarian stimulation with injectable drugs in relation to medical practice in France. Reprod Biomed Online, 2006, 12, p. 298-303.

40. Somkuti, SG., Schertz, JC., Moore, M., et al. Patient experience with follitropin alfa prefilled pen versus previously used injectable gonadotropins for ovulation induction in oligoanovulatory women. Curr Med Res Opin, 2006, 22, p. 1981‑1996.

41. van Wely, M., Westergaard, LG., van d Bossuyt, PM. Effectiveness of human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle-stimulating hormone for controlled ovarian hyperstimulation in assisted reproductive cycles: a meta-analysis. Fertil Steril, 2003, 80, p. 1086-1093.

42. van Wely, M., van d Bayram, N. Recombinant FSH in alternative doses or versus urinary gonadotrophins for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome: a systematic review based on a Cochrane review. Hum Reprod, 2003, 18, p. 1143-1149.

43. Ziebe, S., Lundin, K., Janssens, R., et al. Influence of ovarian stimulation with HP-hMG or recombinant FSH on embryo quality parameters in patients undergoing IVF. Hum Reprod, 2007, 22, p. 2404-2413.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína
Článek Editorial

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 2

2011 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se